33rd San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS-3)

Los investigadores revisaron los expedientes de 246 pacientes con carcinoma ductal in situ en su centro que se habían sometido a cirugía conservadora y radioterapia adyuvante 2001 a 2007. Los pacientes recibieron tamoxifeno sobre la base de su condición de receptores hormonales. 
De los 246 pacientes con carcinoma ductal in situ, en 163 se estudio el  estado de HER2, 33 (20%) fueron positivo para HER2.

Los investigadores descubrieron que HER2-positivo CDIS ofrece a los médicos razón para estar preocupados por la recurrencia local es posible. Este subtipo de carcinoma ductal in situ fue, en el estudio, asociada significativamente con necrosis comedón más, la enfermedad de grado 3, receptor de estrógeno y receptor de progesterona negativo, y “más CDIS extenso”.
Sin recurrencias para analizar (un seguimiento de 58 meses), el Dr. Halász y sus colegas no podían decir si el estado de HER2 pone a los pacientes en riesgo más o menos de recurrencia. 
“Sigue siendo una pregunta interesante, pero no parece influir en la recurrencia en pacientes tratados con la radiación y la cirugía”, concluyó.


·        Nuevos estudios demuestran que CYP2D6 no predice la eficacia del Tamoxifeno.
Nuevos análisis de los datos de dos ensayos grandes no han encontrado ninguna asociación entre el genotipo CYP2D6 y la eficacia del Tamoxifeno en la prevención de recurrencia de cáncer de mama, a diferencia de varios estudios positivos anteriores. 
Los nuevos hallazgos provienen de análisis retrospectivos de dos ensayos grandes – el Arimidex, Tamoxifeno, solo o en combinación (ATAC) ensayo que comparó el Tamoxifeno y Anastrozol, y el Breast International Group (BIG) 1 a 98 ensayo que comparó el Tamoxifeno y el Letrozole.

El hecho de que ambos estudios fueron negativos expertos llevó a los expertos recomendar que  CYP2D6 no debe utilizarse de forma rutinaria para decidir si debe o no prescribir el Tamoxifeno. 

Incluso Matthew Goetz, MD, de la Clínica Mayo en Rochester, Minnesota, quien dirigió los estudios originales que muestran una asociación lo reconoce, llega a la conclusión de que los médicos no se deben solicitar rutinariamente CYP2D6 antes de decidir si se debe recetar Tamoxifeno o un Inhibidor de la Aromatasa, una actitud que él había estado defendiendo hasta ahora.

“Solo se denen  ofrecer estas pruebas en ensayos clínicos”, dijo Edith Perez, MD, de la Clínica Mayo en Jacksonville, Florida. .
El fundamento de las pruebas CYP2D6 es que las mujeres que tienen una deficiencia hereditaria de este gen son metabolizadores pobres de tamoxifeno, y tienen niveles más bajos de la endoxifen metabolito activo. En anteriores estudios positivos, incluidos los del Dr. Goetz y sus colegas, los metabolizadores pobres  se benefician menos del Tamoxifeno y tienen más recurrencia.

Esto siempre ha sido un área de controversia. Hasta la fecha, ha habido 14 estudios independientes que han demostrado esta asociación, sin embargo, 15 otros estudios no la han encontrado dijo  Dr. Goetz.      Los análisis presentados en la reunión fueron negativos, lo que “va a enterrar la idea de que el CYP2D6 es un biomarcador.  
El análisis de los datos del estudio ATAC fue presentado, se genotipo 588 del 3116 las mujeres (18%), y se clasifican a las mujeres como metabolizadores pobres, intermedios, o extensa del Tamoxifeno.       No hubo diferencia en la recurrencia del cáncer de mama en cualquiera de estas categorías, ya sea en el grupo de Tamoxifeno o Anastrozol (que sirvió como grupo de control en este caso). Si la teoría sobre CYP2D6 es correcta, los metabolizadores pobres se hubiera esperado a estar peor.

El Dr. Rae y sus colegas también encontraron que no hubo ningún efecto sobre los resultados clínicos del uso concomitante de inhibidores del CYP2D6, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). Aproximadamente el 9% de las mujeres estaban tomando medicamentos que se sabe que son inhibidores potentes.       Este hallazgo está en contraste con investigaciones anteriores que han demostrado que las mujeres que toman fármacos que son inhibidores potentes del CYP2D6, , tienen un mayor riesgo de recurrencia del cáncer de mama. La teoría aquí es que estos fármacos inhiben el metabolismo del Tamoxifeno, por lo que tienen niveles más bajos de la endoxifeno metabolito activo, que es responsable del efecto beneficioso. Como resultado de esas investigaciones, se ha recomendado que los médicos evitar la prescripción de ciertos medicamentos en mujeres que toman Tamoxifeno.

El Dr. Rae concluyó su presentación diciendo que la “evidencia no es suficiente” para recomendar o genotipo CYP2D6 o recomiendan evitar el uso concomitante de los ISRS en mujeres que toman Tamoxifeno.

Este análisis no encontró diferencias en los metabolizadores en el intervalo libre de cáncer de mama. Tampoco hubo diferencias en ninguno de los metabolizadores diferentes en el grupo de Letrozol (que sirvió como grupo de control en este análisis).
Además, estos investigadores no encontraron ninguna asociación entre la incidencia de los sofocos y estado metabolizador. Esto se basó en otra teoría, que sugiere que las mujeres que son metabolizadores rápidos del Tamoxifeno – que así se tienen altos niveles del metabolito activo endoxifen y obtener el mayor beneficio del Tamoxifeno – también experimentar un nivel más alto de efectos adversos de la droga, incluyendo los sofocos. Sin embargo, el Dr. Leyland-Jones, informó que en su análisis, los metabolizadores rápidos tenían la menor incidencia de los sofocos.
“Esto es importante,” dijo el Dr. Leyland-Jones Medscape Medical News, debido a que algunos médicos están utilizando la ausencia de sofocos como una señal de que el Tamoxifeno no está funcionando y suspender el medicamento. “Nuestros datos muestran que los sofocos no debe utilizarse como un marcador sustituto para la eficacia farmacodinámica Tamoxifeno”, dijo.

Dr. Leyland-Jones llegó a la conclusión que las pruebas de genotipo CYP2D6 es “no justificado” en la determinación de si o no prescribir el Tamoxifeno. Además, hizo hincapié en que la presencia o ausencia de sofocos no debe utilizarse para determinar la eficacia del Tamoxifeno.

En su discusión de ambas presentaciones, el Dr. Goetz señaló que los análisis eran retrospectivos, y no tuvo en cuenta el cumplimiento del Tamoxifeno o el uso concomitante de medicamentos de venta libre. Además, el análisis de los sofocos no modifica para el uso concomitante de fármacos que se prescriben para tratar los sofocos, como la venlafaxina y la gabapentina, dijo.

Sin embargo, no estaba de acuerdo con la conclusión de las drogas que inhiben la CYP2D6, y recomendó que los médicos actuar con cautela en el uso concomitante de estos fármacos en mujeres que toman Tamoxifeno.

La controversia en torno a este problema es probable que se resuelvan mediante el análisis retrospectivo, ya que CYP2D6 sólo explica en parte la variabilidad de las respuestas a endoxifen, el metabolito activo, el Dr. Goetz dijo. Informó de que su equipo está desarrollando endoxifen como una droga en su propio derecho, y que un ensayo clínico está previsto para comenzar en 2011.
 

·        AZURE: Efecto de ácido zoledrónico en cáncer de mama. 
Los resultados del ensayo AZURE en pacientes con cáncer de mama no muestran ningún efecto del ácido zoledrónico bisfosfonatos (Zometa, Novartis) en la recurrencia de cáncer de mama o en la supervivencia global. Sin embargo, un análisis de subgrupo mostraron un efecto significativo tanto en la recurrencia y la supervivencia en mujeres postmenopáusicas (más de 5 años después de la menopausia), pero ningún efecto en las mujeres premenopáusicas.

Los resultados globales negativos del ensayo AZURE han llevado al fabricante a retirar su solicitud para el uso del ácido zoledrónico en la reducción del riesgo de cáncer de mama. Pero ellos no parecen disuadir a los expertos que ya están utilizando esta estrategia sobre la base de los anteriores resultados positivos.

Los resultados más positivos hasta la fecha vienen del ensayo ABCSG austriaca informó hace dos años, y posteriormente publicado en el diario de Nueva Inglés de Medicina (2009, 360:679-691). Este estudio encontró que el ácido zoledrónico redujo la recurrencia de cáncer de mama y mortalidad por cáncer de mama en un tercio.
Este estudio austriaco ha despertado gran interés de la comunidad médica general, y llevó a algunos médicos a prescribir el ácido zoledrónico, que está indicado para la osteoporosis, a las mujeres con cáncer de mama para aumentar sus posibilidades de supervivencia.
Sin embargo, su uso no está recomendado en las directrices clínicas, y la comunidad científica instó a los médicos a esperar los resultados del ensayo AZURE, dijo Sharon Giordano, MD, MPH, profesor asociado en el Departamento de Oncología Médica de Mama en el MD de la Universidad de Texas Andersen Cancer Center en Houston.

El uso rutinario de ácido zoledrónico para prevenir la recurrencia del cáncer de mama no está indicado.
El hallazgo de un efecto significativo en las mujeres posmenopáusicas en un análisis de subgrupos es “interesante pero no definitivo”, dijo.

El efecto del ácido zoledrónico en cáncer de mama sólo se ve cuando los niveles de estrógeno son muy bajos, el Dr. Chlebowski explicó. Se ve en mujeres posmenopáusicas más de 5 años después de la menopausia (como en AZURE) y en mujeres jóvenes premenopáusicas que han sido empujados a la menopausia artificial con Goserelina (como en estudio austriaco). El doctor Gnant señaló que los mejores efectos de la reducción se observó en las mujeres que eran mayores de 40 años, las mujeres más jóvenes en los que la menopausia rea inducida tuvieron resultados menos favorables.
Los últimos resultados han llevado a los expertos a especular que el ácido zoledrónico no tiene un efecto contra el cáncer en directo – que se había sospechado en un momento -, sino que tiene un efecto  específicamente en el entorno de la médula ósea, lo que evita el cáncer vuelva a aparecer.
El doctor Gnant explicó que el ácido zoledrónico se administra mediante inyección una vez cada 6 meses. Hay buenas razones para creer que las células de cáncer de mama  dentro de la médula ósea, forman un “santuario de células madre”, particularmente en la enfermedad temprana. Pueden estar latentes allí, a veces durante años, antes de escapar y causar recurrencia de cáncer de mama, dijo. Ahora parece que el ácido zoledrónico está alterando el medio ambiente de médula ósea, de tal manera que las células de cáncer de mama tienen menos probabilidades de escapar y causar una recaída.

Eran mujeres en estadio II o III de cáncer de mama. Casi todas fueron tratadas con quimioterapia adyuvante (93% antraciclinas, taxanos 23%), y algunos también recibieron la terapia endocrina. La mitad de ellas fueron asignadas al azar para recibir ácido zoledrónico 4 mg por vía intravenosa durante 3 a 4 semanas durante 6 dosis, y luego cada 3 meses durante 8 dosis y cada 6 meses durante 5 dosis.        Todos estos detalles son diferentes del estudio austriaco, señaló el doctor Gnant, donde todas las mujeres en el estadio I, no recibieron quimioterapia, y el ácido zoledrónico fue utilizada una vez cada 6 meses.

El Dr. Coleman explicó que la pauta de administración más intensiva en AZURE se utilizó porque en el momento en que se diseñó el estudio, se pensaba que el ácido zoledrónico tenía un efecto directo contra el cáncer.

Efecto significativo en el subgrupo      Sin embargo, en un análisis de subconjunto planificada de antemano sobre la base de la menopausia, el ácido zoledrónico mostraron un efecto significativo sobre la supervivencia global en un subgrupo de mujeres (n = 1101) con la menopausia bien establecida (más de 5 años post-menopáusicas), reduciendo el riesgo de muerte un 29%. Hubo 86 muertes en los grupos de ácido zoledrónico, en comparación con 120 en el otro grupo (razón de riesgo 0,71,     p = 0,017). 
No hubo un efecto significativo en las mujeres jóvenes que eran premenopáusicas o perimenopáusicas.        Sin embargo, también hizo hincapié en que este resultado provino de un análisis de subgrupos, por lo que debe ser considerado “generador de hipótesis.”

También sugirió que los últimos descubrimientos “probablemente disuadir a los médicos de dar Bifosfonatos adyuvante de forma rutinaria a las mujeres más jóvenes bajo tratamiento con quimioterapia adyuvante, ya que, si bien el medicamento es generalmente bien tolerado, hay un pequeño riesgo de osteonecrosis de la mandíbula”.
En respuesta a las preguntas de la audiencia, el Dr. Coleman, dijo que “si usted está considerando el ácido zoledrónico en mujeres más jóvenes, debe ser con goserelina.”

Dr. Coates, quien es copresidente del comité científico del International Breast Cancer Group, dijo que “es irresponsable”, para usar los resultados de un análisis de subconjunto de tomar el medicamento en la práctica clínica para el tratamiento adyuvante del cáncer de mama.        Los resultados positivos del análisis de subconjunto en la mujer posmenopáusica debe ser considerado “exploratoria”, añadió, y que necesitan  seguir estudiando. 
 Los Bifosfonatos tienen un papel que desempeñar en la metástasis ósea y la osteoporosis, pero no están listos para su uso en cáncer de mama,.

En cambio, no hubo ningún efecto sobre el cáncer de mama. Los análisis de subgrupos mostrarón que no había ningún beneficio en las mujeres premenopáusicas, pero no hubo un beneficio significativo tanto en la recurrencia del cáncer de mama y la mortalidad por cáncer de mama en mujeres postmenopáusicas.

·         Exemestano reviene las recurrencias igual que Anastrozol.
Los resultados finales de un estudio no encontró diferencias entre los dos.

Esta fue la primera prueba definitiva para comparar un inhibidor de la Aromatasa no esteroideo irreversible, Exemestano (Aromasin, de Pfizer) con Anastrozol inhibidor esteroideo de la Aromatasa (Arimidex, de AstraZeneca). Los resultados finales, no muestran ninguna diferencia entre los dos en su capacidad para reducir el riesgo de recurrencia del cáncer de mama y la mortalidad por cáncer de mama.  
El Dr. Paul Goss
“Las curvas de supervivencia fueron superponibles”, dijo el investigador principal Paul Goss, MD, del Massachusetts General Hospital Cancer Center de Boston, en la reunión.