Asociación específica a la edad de los polimorfismos de los genes con el riesgo del cáncer de mama

El cáncer de mama es una enfermedad compleja. Su incidencia aumenta con la edad. Los factores ambientales y genéticos determinan el riesgo de cáncer de mama. Aunque los efectos ambientales pueden variar con la edad, se ha asumido que la penetrancia de los polimorfismos de los nucleótidos (SNP) es constante a lo largo de la vida. En el presente estudio que el riesgo de ciertos SNP varían considerablemente con la edad.

SNP en 12 genes de hormona esteroidal se investigó su asociación con el riesgo de cáncer de mama en mujeres blancas en un estudio caso control (1:2 para los casos y controles respectivamente). 

Una relación significativa con la edad fue encontrada en 4 genes asociados con el riesgo de cáncer de mama. La citosina/citosina genotipo del citocromo P450 XIB2 (CYP 11B2) se asoció con una disminución del riesgo en mujeres jóvenes (30-44 años), pero con un aumento del riesgo en mujeres mayores (55-69 años). La citosina-guanina homocigótica (CG/CG) genotipo de la urodin foforilasa glucosiltransferasa 1A7 (UGT1A7) se asoció con un aumento del riesgo en mujeres jóvenes y una disminución en mujeres mayores. La asociación del citocromo P450 19 (CYP19) con el receptor de progesterona se vio en edades 45-54 años. Conclusión.-La identificación de asociaciones genéticas específicas a la edad puede ser muy importante por sus implicaciones en los futuros estudios etiológicos del cáncer de mama y en el uso de los genes para predecir el riesgo de cáncer de mama en las mujeres. 
—————————————————————-

En todo el mundo el cáncer de mama es el más frecuente, afectando 1 de cada 8 mujeres en Estados Unidos (1). Durante años los factores hormonales han ayudado a explicar los orígenes del cáncer de mama. (2,3). En la era moderna la valoración del riesgo empezó con la identificación con las mutaciones altamente penetrantes de los genes BRCA1y BRCA2 que explican la etiología en algunas familias con muchos antecedentes (4,5). Sin embargo la mayoría de los casos de cáncer de mama ocurren esporádicamente en personas con pocos o ningún antecedente, y con los conocimientos actuales sin un rol de los genes BRCA en los cánceres de mama esporádicos.

Es probable que una predisposición a un cáncer de mama esporádico este asociado a variantes genéticas frecuentes pero débilmente penetrantes en múltiples genes. (6,7), avances en el tiraje genético han permitido identificar tales polimorfismos débilmente penetrantes (8,9)

La relación de los niveles de hormona esteroidal con el riesgo de cáncer de mama permite la investigación de polimorfismos de los nucleótidos (SNP) en genes que influyen en los niveles endógenos de estrógeno y la metabolización de los metabolitos reactivos de estrógeno, muchos de ellos asociados a riesgo de cáncer de mama (10,11)

La influencia de los niveles de las hormonas esteroidales, especialmente los estrógenos en el riesgo del cáncer de mama varía en función de la edad de la mujer y si es o no menopausica. (12,13,14,1516,17). Esto apoya la hipótesis de que los polimorfismos de los nucleótidos (SNP) en regiones de los genes implicados en la síntesis y metabolismo puede afectar al riesgo de cáncer de mama dependiendo de la edad y del estado de la menopausia. De hecho algunos estudios de SNP en cáncer de mama esporádicos sugieren que su influencia en el riesgo esta relacionado con el estado de la menopausia (18,19,20) o con la edad de inicio de la menopausia (21,22). Sin embargo en la mayoría de los estudios los riesgos asociados a SNP no se ha tenido en cuenta la edad.

Aunque las hormonas esteroidales como factor de riesgo varían con la edad, como las alteraciones genéticas influyen en la edad como factor de riesgo no ha sido estudiado en profundidad. 

En este estudio se investigó 18 SNP en 12 genes relacionados con la síntesis y metabolismo de las hormonas esteroidales. Estos SNP se habían estudiado previamente su asociación con cáncer de mama u otros cánceres.

Para detectar las asociaciones específicas a la edad estudian 1667 casos y 3333 casos control, libres de cáncer; estratificados en tres grupos de edad (30-44 años, 35-54 y 55-69). Sus resultados fueron validados usando un sistema independiente de 526 casos y 1057 controles. Cuatro polimorfismos genéticos fueron identificados y validados.

La única asociación significativa con el riesgo de cáncer de mama fue para la citosina/citosina (C/C) genotipo del gen SOD2.

Se sabe que la exposición a hormonas esteroidales, sobre todo los estrógenos afecta significativamente al riesgo de cáncer de mama dependiendo de la menopausia, los niveles de hormonas específicas asociadas a un riesgo en la premenopausia son diferentes a los asociados en la postmenopaúsia. (17,23,24,25,26) 

Los marcadores epidemiológicos tienen un impacto sobre el riesgo de cáncer de mama diferente dependiendo de la edad y del estado de la menopausia (12,15,27 )

La nuliparidad y la obesidad se han asociado a un riesgo menor en mujeres premenopáusicas, pero con un riesgo que aumenta después, a lo largo de la vida.(14,28,29,30,31), porque las hormonas esteroideas relacionadas con el riesgo de cáncer de mama despenden de la edad y del estado de la menopausia.

Lo más sorprendente para los autores fue encontrar que para los genotipos de SNP en CYP11B2 y UGT1A7 la intensidad y la dirección del riesgo varía con la edad.

Estos resultados indican que estos SNP varían con la edad, sus resultados referentes a las ASGAs (Asociaciones Genéticas Específicas con la Edad) con los SNPs en CYP11B2, UGT1A7, CY19 y PGR pueden ser una nueva forma de valorar las asociaciones genéticas con el riesgo de cáncer de mama.

Si las AGAs se validan en posteriores estudios, entones tendrían un impacto en el uso de SNP para predecir el riesgo de cáncer de mama. Dando lugar a una medicina más personalizada, pudiendo establecer el riesgo de una mujer individualmente, dando lugar a tratamientos personalizados.

——————————————————————————–

David A. Ralph, PhD 1, Lue Ping Zhao, PhD 2, Christopher E. Aston, PhD 3, Sharmila Manjeshwar, PhD 1, Thomas W. Pugh, MS 1, Daniele C. DeFreese, MS 1, Bobby A. Gramling, MS 1, Craig D. Shimasaki, PhD 1, Eldon R. Jupe, PhD 1 3 *
1InterGenetics Incorporated, Oklahoma City, Oklahoma
2Division of Public Health Sciences, Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, Washington
3General Clinical Research Center and Department of Pediatrics, University of Oklahoma Health Sciences Center, Oklahoma City, Oklahoma
Cancer 2007;109,10:1940-1948

——————————————————————————–

Bibliografía

1.- Althuis MD, Dozier JM, Anderson WF, Devesa SS, Brinton LA. Global trends in breast cancer incidence and mortality 1973-1997. Int J Epidemiol. 2005; 34: 405-412
2.- Kelsey JL, Bernstein L. Epidemiology and prevention of breast cancer. Annu Rev Public Health. 1996; 17: 47-67
3.- Bernstein L. Epidemiology of endocrine-related risk factors for breast cancer. J Mammary Gland Biol Neoplasia. 2002; 7: 3-15
4.- Newman B, Mu H, Butler LM, Millikan RC, Moorman PG, King MC. Frequency of breast cancer attributable to BRCA1 in a population-based series of American women. JAMA. 1998; 279: 915-921
5.- Malone KE, Dailing JR, Neal C, et al. BRCA1 mutations and breast cancer in the general population: analyses in women before age 35 years and in women before age 45 years with first-degree family history. JAMA. 1998; 279: 922-929. 
6.- Pharoah PD, Antoniou A, Bobrow M, Zimmern RL, Easton DF, Ponder BA. Polygenic susceptibility to breast cancer and implications for prevention. Nat Genet. 2002; 31: 33-36.
7.- Ponder BA, Antoniou A, Dunning A, Easton DF, Pharoah PD. Polygenic inherited predisposition to breast cancer. Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2005; 70: 35-41
8.- Dunning AM, Healey CS, Pharoah PD, et al. A systematic review of genetic polymorphisms and breast cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1999; 8: 843-854
9.- de Jong MM, Nolte IM, te Meerman GJ, et al. Genes other than BRCA1 and BRCA2 involved in breast cancer susceptibility. J Med Genet. 2002; 39: 225-242
10.- Kristensen VN, Borresen-Dale AL. Molecular epidemiology of breast cancer: genetic variation in steroid hormone metabolism. Mutat Res. 2000; 462: 323-333.
11.- Thompson PA, Ambrosone C. Molecular epidemiology of genetic polymorphisms in estrogen metabolizing enzymes in human breast cancer. J Natl Cancer Inst Monogr. 2000; 27: 125-134
12.- Stravraky K, Emmons S. Breast cancer in premenopausal and postmenopausal women. J Natl Cancer Inst. 1974; 53: 644-654
13.- Paffenbarger RS Jr, Kampert JB, Chang H-G. Characteristics that predict risk of breast cancer before and after the menopause. Am J Epidemiol. 1980; 112: 258-268
14.- Kampert JB, Whittemore AS, Paffenbarger RS Jr. Combined effect of childbearing, menstrual events, and body size on age-specific breast cancer risk. Am J Epidemiol. 1988; 128: 962-979.
15.- Clavel-Chapelon F, E3N-EPIC Group. Differential effects of reproductive factors on the risk of pre- and postmenopausal breast cancer. Results from a large cohort of French women. Br J Cancer. 2002; 86: 723-727
16.- Hankinson SE, Willett WC, Manson JE, et al. Plasma sex steroid hormone levels and risk of breast cancer in postmenopausal women. J Natl Cancer Inst. 1998; 90: 1292-1299.
17.- Kaaks R, Berrino F, Key T, et al. Serum sex steroids in premenopausal women and breast cancer risk within the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). J Natl Cancer Inst. 2005; 97: 755-765.
18.- Thompson PA, Shields PG, Freudenheim JL, et al. Genetic polymorphisms in catechol-O-methyltransferase, menopausal status, and breast cancer risk. Cancer Res. 1998; 58: 2107-2110.
19.- Wedren S, Rudqvist TR, Granath F, et al. Catechol-O-methyltransferase gene polymorphism and post-menopausal breast cancer risk. Carcinogenesis. 2003; 24: 681-687.
20.- Zhu Y, Brown HN, Zhang Y, Holford TR, Zheng T. Genotypes and halotypes of the methyl-CpG-binding domain 2 modify breast cancer risk dependent upon menopausal status. Breast Cancer Res. 2005; 7: R745-R752. 
21.- Bergman-Jungestrom M, Gentile M, Lundin AC, Wingren S. Association between CYP17 gene polymorphism and risk of breast cancer in young women. Int J Cancer. 1999; 84: 350-353.
22.- Spurdle AB, Hopper JL, Dite GS, et al. CYP17 promoter polymorphism and breast cancer in Australian women under age forty years. J Natl Cancer Inst. 2000; 92: 1674-1681
23.- Tworoger S, Missmer S, Eliassen A, et al. The association of plasma DHEA and DHEA sulfate with breast cancer risk in predominantly premenopausal women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2006; 15: 967-971.
24.- Missmer S, Eliassen A, Barbieri R, Hankinson S. Endogenous estrogen, androgen, and progesterone concentrations and breast cancer risk among postmenopausal women. J Natl Cancer Inst. 2004; 96: 1856-1865.
25.- Eliassen AH, Missmer SA, Tworoger SS, et al. Endogenous steroid hormone concentrations and risk of breast cancer among premenopausal women. J Natl Cancer Inst. 2006; 98: 1406-1415.
26.- Key T, Appleby P, Barnes I, Reeves G. Endogenous sex hormones and breast cancer in postmenopausal women: reanalysis of nine prospective studies. J Natl Cancer Inst. 2002; 94: 606-616.
27.- Gail M, Brinton L, Byar D, et al. Projecting individualized probabilities of developing breast cancer for white females who are being examined annually. J Natl Cancer Inst. 1989; 81: 1879-1886
28.- Anderson W, Matsuno R, Sherman M, et al. Estimating age-specific breast cancer risks: a descriptive tool to identify age interactions. Cancer Causes Control. 2007 Jan 9;
29.- Largent J, Ziogas A, Anton-Culver H. Effect of reproductive factors on stage, grade and hormone receptor status in early-onset breast cancer. Breast Cancer Res. 2005; 7: R541-R554.
30.- Huang Z, Hankinson S, Colditz G, et al. Dual effects of weight and weight gain on breast cancer risk. JAMA. 1997; 278: 1407-1411.
31.- Lahmann P, Hoffmann K, Allen N, et al. Body size and breast cancer risk: findings from the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Int J Cancer. 2004; 111: 762-71.