Aumento del riesgo de Recurrencia después de THS en mujeres con antecedentes de cáncer de mama

Por Administrador SESPM

Autor del resumen:Dr. Màximo Izquierdo Sanz
Autor de la publicación:
Nombre de la publicación:J Natl Cancer Inst. 2008; 100(7):475-482
Fecha de la publicación:07/04/2008

Abstrac

El Tratamiento Hormonal Sustitutivo (THS) se sabe que aumenta el riesgo de cáncer de mama en mujeres sanas, pero su efecto en mujeres con antecedentes de cáncer de mama es menos claro.

El estudio randomizado HABITS que valoraba el THS para los síntomas de la menopausia en mujeres con antecedentes de cáncer de mama, se interrumpió prematuramente debido a las sospechas de que aumentaba el riesgo de nuevos cánceres de mama. Se estudiaron 442 mujeres con un seguimiento medio de 4 años. 39 mujeres de las 221 con THS y 17 de las 221 del brazo control tuvieron un nuevo cáncer de mama. La incidencia acumulada a 5 años fue del 22% en el brazo con THS y 8% en el brazo control. Al final del seguimiento, 6 mujeres en el brazo de THS habían muerto por cáncer de mama y 6 estaban vivas con metástasis a distancia. En el brazo control, 5 mujeres habían muerto por cáncer de mama y 4 tenían metástasis. En conclusión hubo un aumento del riesgo clínico y estadísticamente significativo de un nuevo cáncer de mama en mujeres con antecedentes de cáncer de mama que tomaron THS.

Los estrógenos y progesterona endógenos son fundamentales en el desarrollo de la mama y en el cáncer de mama. Hay evidencia en estudios observacionales que el THS (Tratamiento Hormonal Sustitutivo) aumenta el riesgo de cáncer de mama en mujeres sanas. (1) Por esta razón el THS ha sido contraindicado en mujeres con antecedentes de cáncer de mama, pero actualmente es necesario pruebas empíricas, porque cada vez hay más mujeres que han sido tratadas de cáncer de mama con síntomas climatéricos debido al aumento de la incidencia y a la mejor supervivencia tras el tratamiento. En segundo lugar muchos de los actuales tratamientos sistémicos contra el cáncer inducen una menopausia temprana con síntomas climatéricos difíciles de tratar con medios no hormonales. En tercer lugar es posible que el mecanismo por el cual el THS induce y promueve el crecimiento del tumor en mujeres sanas pueda ser diferente en mujeres de antecedentes de cáncer de mama de promover el crecimiento de micrometástasis. 

Todas estas cuestiones sobre riesgo/beneficio del THS en mujeres con antecedentes de cáncer de mama han dado lugar a múltiples estudios observacionales y casos clínicos, en donde no se encuentra un aumento del riesgo. De hecho un metaanálisis de 8 estudios observacionales (2), que incluían 3710 mujeres mostró un riesgo relativo de recurrencia de cáncer mama de 0’64 en usuarias comparado con no usuarias. (2) 

Solo se han iniciado tres estudios para valorar la seguridad del THS en mujeres con antecedentes de cáncer de mama. (3, 4,5)

Durante el desarrollo de estos estudios, hubo los resultados de un gran estudio ramdomizado (Women’s Health Initiative) (6) y de un gran estudio observacional (Million Women Study) (7)

El estudio WHI (6) encontró un RR de 1’26 de cáncer de mama en usuarias de THS después de un seguimiento medio de 5’2 años. En el Million Women Study (7) también hubo un mayor riesgo con THS, un RR de 1’66.

El estudio HABITS (4) (THS después de Cáncer de Mama) empezó con otros dos estudios similares (3,5), se puso fin al estudio en Diciembre del 2003, habiéndose reclutado 447 mujeres distribuidas aleatoriamente. Con 2 años de seguimiento de informó de los resultados preliminares (4), había habido 33 cánceres de mama con un riesgo relativo de 3’5. El informe actual es con un seguimiento medio de 4 años y 56 cánceres de mama.

Después de un seguimiento medio de 4 años, hubo un aumento de riesgo estadísticamente significativo de un nuevo cáncer de mama en el grupo con antecedentes de cáncer de mama estadio 0-2, sin signos de enfermedad activa, asignadas a THS comparado con el grupo que recibió tratamiento no hormonal para los síntomas de la menopausia. El RR fue de 2’4, con un 14% de diferencia absoluta en la incidencia acumulada de un nuevo cáncer de mama a 5 años.

Aunque el estudio de Estocolmo y el estudio HABITS son muy similares en su diseño, sus resultados son inconsistentes. El estudio de Estocolmo reportó en 2005 (5) después de 4’1 años de seguimiento, 11 nuevos cánceres de mama con 2 muertes sobre 188 mujeres con THS, en el grupo de no THS con 190 mujeres hubo 13 nuevos cánceres de mama y 4 muertes.

Variaciones en el diseño de los dos estudios pueden explicar estas diferencias. Hubo un mayor número de mujeres con ganglios positivos en el estudio HABITS que en el estudio de Estocolmo, de modo que había una mayor proporción de mujeres con enfermedad subclínica que podría haberse estimulado su crecimiento; además en el estudio de Estocolmo había una mayor proporción de mujeres en tratamiento con Tamoxifeno, que teóricamente da una protección a las recurrencias de cáncer de mama. Aunque el estudio presente no explica que ninguna de estas diferencias pueda ser responsable.

Otra razón que puede explicar las diferencias entre el estudio HABITS y el estudio de Estocolmo, es que en el estudio HABITS utilizaron Acetato de Norestisterona durante 10 días como progesterona, por el contrario el estudio de Estocolmo fue diseñado para mantener las dosis de progesterona más bajo posible y utilizar Medroxiprogesterona en lugar de Noestisterona. Además el estudio de Estocolmo recomendó un régimen secuencial en las mujeres menores de 55 años y un régimen para las mujeres de más edad en la que la progesterona se añadía a los estrógenos cada 3 meses. 

Si la biología de la recurrencia es similar a la biología que induce cáncer de mama en mujeres sanas, la diferencia en los preparados utilizados puede explicar las diferencias en los resultados de los dos estudios. El añadir progesterona al THS se ha visto que aumenta el riesgo de cáncer de mama. (6, 7, 8, 9,10) Hay opiniones que indican que la Norestisterona se asocia a un mayor riesgo de cáncer de mama que la Medroxiprogestetrona, sobre todo en regímenes continuos combinados. (10, 11)

En el estudio HABITS los nuevos cánceres con THS eran principalmente recurrencias locales y no hay pruebas de una mayor mortalidad con THS, esto puede ser debido al corto seguimiento del estudio HABITS.

La evidencia de los estudios observacionales sugiere que el THS induce principalmente el crecimiento local (1), sobre todo cuando la progesterona se añade al THS (21,23), que es la pauta utilizada en este estudio.

Los resultados de HABIT indican un riesgo substancial para un nuevo cáncer de mama en las pacientes con antecedentes de cáncer de mama usando THS. El aumento del riesgo esta en consonancia con la evidencia de estudios observacionales (1,7) y estudios ramdomizados (6), en donde el THS aumenta el riesgo de cáncer de mama en mujeres sanas.

Los resultados del estudio no solo indican que el THS induce y promueve el cáncer de mama sino que también puede estimular el crecimiento de recurrencias en pacientes con antecedentes de cáncer de mama. Sin embargo el análisis de los estudios observacionales y ramdomizados tienen aspectos contradictorios (2), es necesario más estudios ramdomizados para definir el impacto de las diferentes pautas de THS, combinado o secuencial, la duración o darlo durante la administración de Tamoxifeno.

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Lars Holmberg; Ole-Erik Iversen; Carl Magnus Rudenstam; Mats Hammar; Eero Kumpulainen; Janusz Jaskiewicz; Jacek Jassem; Daria Dobaczewska; Hans E. Fjosne; Octavio Peralta; Rodrigo Arriagada; Marit Holmqvist; Johanna Maenpa; On behalf of the HABITS Study Group

J Natl Cancer Inst. 2008; 100(7):475-482

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