Avances en cáncer de mama: hallan nuevos biomarcadores de resistencia a los inhibidores de ciclinas

El cáncer de mama ya es el tumor más diagnosticado del mundo. Supera por primera vez al cáncer de pulmón, según datos publicados en 2021 por el Centro de Investigaciones sobre el Cáncer (IARC, por sus siglas en inglés). Concretamente, a lo largo de 2020 en España se diagnosticaron un total de 34.088 nuevos casos de cáncer de mama, siendo también el tumor más frecuente entre las mujeres de nuestro país.

En este contexto, una investigación liderada por la Dra. Violeta Serra, jefa del Grupo de Terapias Experimentales del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), ha identificado posibles biomarcadores de resistencia, que todavía no se aplican en la práctica clínica. “Nuestros resultados ofrecen nuevos conocimientos sobre la predicción de la resistencia tanto primaria como adquirida a los inhibidores de CDK4/6 y las estrategias terapéuticas posteriores a la progresión”, explica.

Hasta ahora, los tratamientos combinados de inhibidores de las ciclinas CDK4/6 se utilizaban como terapia de primera línea en tumores avanzados de mama receptores hormonales positivos (ER+) debido a su alta eficacia, pero entre el 15 y el 30% de estos tumores progresan rápidamente a esta combinación y las pacientes presentan resistencia a esta combinación.

Por eso, era necesario plantear nuevas estrategias terapéuticas para las pacientes con tumores que ya han progresado en estas terapias. En este sentido, los biomarcadores hallados ayudarán a predecir la respuesta a este tratamiento.

“Es importante identificar este grupo de pacientes que probablemente no se beneficiará de los inhibidores de CDK4/6 para ofrecerles tratamientos alternativos más efectivos. Carecemos de biomarcadores que nos ayuden a identificar a estas pacientes, pero nuestro trabajo ofrece esta posibilidad a través del análisis de sus tumores antes de iniciar el tratamiento”, comenta la Dra. Marta Palafox, otra investigadora el estudio.

La Dra. Nuria López-Bigas, jefa del grupo de Genómica Biomédica del IRB Barcelona, y el Dr. Aleix Prat, jefe del Grupo de Genómica Traslacional y Terapias Dirigidas en Tumores Sólidos del IDIBAPS, han colaborado con algunos de los análisis genómicos que se realizaron. Otro equipo crítico en este trabajo ha sido el grupo de Cáncer de Mama del VHIO y de la Unidad de Cáncer de Mama del Departamento de Oncología Médica del Hospital Universitario Vall d’Hebron, con las Dras. Cristina Saura y Meritxell Bellet, así como la Dra. Mònica Arnedos del Instituto Gustave Roussy de París.

Para identificar estos biomarcadores resistentes a los inhibidores CDK4/6, los investigadores del VHIO generaron y analizaron un panel de 37 modelos de tumores derivados de pacientes, utilizando enfoques genéticos, transcriptómicas y proteómicos. Los datos precclínicos obtenidos, identifican los tumores ER+, que tiene intrínsecamente un subtipo basal como resistentes a los inhibidores de CDK4/6.

Con los datos obtenidos se pudo observar que la sobreexpresión de la proteína p16 está asociada con una actividad antitumoral reducida de los inhibidores de CDK4/6 tanto en xenoinjertos derivados de pacientes como en pacientes de cáncer de mama ER+.

“Esto podría ser debido a que la sobreexpresión de la proteína p16 limita la unión del fármaco a su diana, como se ha comprobado en un estudio paralelo en colaboración con el grupo del Dr. Sarat Chandarlapaty del Memorial Sloan Kettering Cancer Center”, explica la Dra. Violeta Serra. Otro biomarcador que ha sido identificado es la pérdida de una copia del gen RB1.

Asimismo, esta combinación tiene actividad antitumoral independientemente de la mutación en los genes PIK3CA, ESR1 o RB1, en ensayos preclínicos de desescalada de fármacos u omitiendo la terapia endocrina.

“Esto puede ser una estrategia de tratamiento de primera línea adecuada para los pacientes que albergan la pérdida de una copia de RB1. Es muy importante porque de esta forma sería posible mejorar la estrategia terapéutica a seguir con estas pacientes” explica la Dra. Serra.