Cáncer de mama Triple Negativo: Características clínicas y patrones de recurrencia

Objetivo: Se compara las características clínicas, y la historia natural de las mujeres con cáncer de mama triple-negativo con otros tipos de cáncer de mama. 
Se estudiaron una cohorte de 1.601 pacientes con cáncer de mama, diagnosticados entre enero de 1987 y diciembre de 1997 a la Mujer’s College Hospital de Toronto. Los cánceres Triple Negativos fueron definidos como aquellos en que los receptores de estrógenos, los receptores de progesterona, y HER2NEU fueron negativos.

Se estudió el valor pronóstico del cáncer de mama triple negativo.

El tiempo medio de seguimiento fue de 8,1 años. Ciento ochenta (11,2%) fueron cáncer de mama Triple Negativo.

Los cánceres de mama Triple Negativo tuvieron una mayor probabilidad de recurrencia a distancia

El patrón de recurrencia también fue cualitativamente diferente; los Triple Negativos el riesgo de recurrencia a distante fue principalmente los 3 primeros años y disminuyó rápidamente después. En los demás el riesgo de recurrencia parece ser constante durante el período de seguimiento.

Los cánceres de mama Triple-negativos tienen un curso clínico más agresivo.

Estudios de expresión génica mediante microarrays de ADN han identificado subtipos de cáncer de mama que no se identificaban utilizando métodos tradicionales histopatológicos (1). Cuatro subtipos han sido identificados, dos de ellos son derivados de tumores ER-negativo (basal-y como HER2 positivo) y dos se derivan de tumores ER-positivo (Luminal A y B)(2, 3)

Los cánceres de mama Basal son más frecuentes en las mujeres afroamericanas (4) y en portadores de la mutación BRCA1.(5, 6) 
Perou et al. (1) dijo que el cáncer de mama basal tenía una supervivencia libre de enfermedad más corta que los otros tipos de tumores.

El cáncer Basal tiene una tendencia a hacer metástasis viscerales, más que frente al hueso. (7, 8)

En un análisis de 49 pacientes con cáncer de mama basal y 49 controles, se encontró que los pacientes con carcinoma Triple Negativo tenían una SLE y una SG ha significativamente más pequeñas, pero en el análisis multivariante no era una variable pronóstica independiente. (Banerjee et al)(9)

De los tumores estudiados el 11’2% fueron Triple Negativo. La media de edad de diagnóstico fue significativamente más joven en los Triple Negativo, también eran Grado III (66% vs 28%, p<0’0001), el tamaño del tumor era mayor (3’0 vs 2’1, p<0’0001).
Solo un tercio de los Triple Negativos eran <2’0 cm al diagnóstico, mientras que los otros cánceres dos tercios eran menores a 2 cm. (36’5% vs 62’7% respectivamente, p<0’0001).

El porcentaje de ganglios positivos fue significativamente más alto en los Triple Negativos comparado con los otros grupos (54’6% vs 45’6% respectivamente, p=0’02).
En los Triple Negativos no había correlación entre tamaño tumoral y estado de los ganglios linfáticos. Tumores Triple Negativo pequeños tienen una alta tasa de ganglios positivos, 55% de las mujeres con tumores menores a 1 cm tienen al menos 1 ganglio positivo.

Fueron diagnosticados en una proporción mucho menor que los otros tumores con mamografía y ecografía (19’6% vs 36%; p=0’0008), siendo diagnosticados en un mayor porcentaje clínicamente.
En el presente estudio los pacientes con triple negativo tuvieron una mayor mortalidad que los otros tipos de cáncer (42,2% frente al 28%, respectivamente, p <0,0001). El tiempo medio hasta el fallecimiento fue de 4,2 años para los pacientes con triple negativo en comparación con 6 años para los pacientes con otros tipos de cáncer (P<0,0001).

En los Triple Negativos todas las muertes se produjeron en el periodo de 10 años de seguimiento, mientras que en los otros tipos de cáncer hubo hasta 18 años de seguimiento.

Una mayor proporción de pacientes con cáncer de mama triple negativo tuvieron una recurrencia a distancia en comparación con los pacientes con otros cánceres de mama (33,9% versus 20,4%, p<0,0001). 

El tiempo medio de recurrencia a distancia en pacientes con cáncer triple negativo fue menor (2,6 frente a 5,0 años, p <0,0001). No hubo recurrencias a distancia en los canceres triple negativo después de 8 años de seguimiento.
Por el contrario, en el otro grupo, las recurrencias distantes siguieron aumentando hasta un máximo de 17 años después del diagnóstico.
Los pacientes con triple-negativos y otros cánceres de mama tienen similares tasas de recurrencia local (13% versus 12%, respectivamente, P = 0,77), sin embargo, el tiempo medio de recurrencia local fue más corta en los pacientes con cáncer triple negativo que los otros tipos de cáncer (2,8 frente a 4,2 años, respectivamente, P = 0,02).

Las mujeres con cáncer de mama triple negativo tuvieron una mayor probabilidad de muerte por cáncer de mama dentro de los 5 años del diagnóstico (HR, 3,2, 95% CI, 2.3-4.5, p <0,0001).

Tras ajustar por edad, grado, tamaño tumoral, estado ganglionar, quimioterapia y terapia con tamoxifeno, el riesgo de muerte por cáncer de mama sigue siendo más alto para los triple negativos hasta 5 años desde el diagnóstico (P = 0.0005). En los triple negativo durante los primeros 5 años hubo una mayor mortalidad (70% versus 44%, p<0’0001)), con las recurrencias a distancia paso lo mismo. 

Sólo 15 de 59 (25%) mujeres con cáncer Triple Negativo que fueron tratadas con un tratamiento conservador tuvieron una recurrencia local antes de una recurrencia distal. Entre las mujeres con otros tipos de cáncer, la proporción era del 44% (P = 0,02).

La recurrencia local es un factor de riesgo para una posterior recurrencia distal entre las mujeres con otros tipos de cáncer (p = 0,02) pero no entre las mujeres con triple tumores negativos (p = 0,4). 

En las pacientes con cáncer de mama Triple Negativo, el riesgo de recurrencia aumentó a partir de la fecha de diagnóstico, llegando a un máximo en el periodo de 1 a 3 años, y disminuyó rápidamente después. Entre las pacientes con otros tipos de cáncer, parece haber un constante riesgo de recurrencia durante todo el período de seguimiento.

De las 61 mujeres con cáncer de mama triple negativo que tuvieron una recurrencia a distancia, 56 han fallecido. El tiempo medio de supervivencia desde la recurrencia a la muerte fue de 9 meses. Este intervalo fue significativamente más corto que para las mujeres con otros tipos de tumores (mediana de supervivencia de 20 meses, P = 0,02).

Las pacientes con cáncer de mama Triple Negativo tienen un mayor riesgo de recurrencia a distancia y de muerte en comparación con las mujeres con otros tipos de cáncer.

Sin embargo, los patrones de recurrencia en los dos subgrupos son cualitativamente diferentes. Las pacientes con cáncer de mama Triple Negativo tienen una alta tasa de recurrencia sólo en el período comprendido entre el 1 y 4 años después del diagnóstico. El riesgo disminuyó rápidamente posteriormente y no se produjeron recidivas después de 8 años de seguimiento. En el otro grupo, el riesgo de recurrencia y muerte fue constante y continuado durante 17 años después del diagnóstico. Así, a pesar de tener un alto riesgo de recurrencia temprana, parece que las mujeres con cáncer de mama Triple Negativo que se encuentran libres de enfermedad durante 8 años no es probable que mueran de cáncer de mama.

Características del fenotipo Triples Negativo
– A menudo presente en los cánceres de intervalo 
– Débil relación entre el tamaño del tumor y el estado de los ganglios. 
– Rápido aumento de riesgo de recurrencia tras el diagnóstico 
– Pico de riesgo de recurrencia entre 1-3 años y Recurrencia distal rara vez precedida por la recurrencia local 
– Recidiva local no predice una recurrencia distal 
– Aumento de la tasa de mortalidad, la mayoría de las muertes ocurren en los primeros 5 años 
– Rápida progresión de la recurrencia a distancia a la muerte
(Tabla 1)

Las pacientes en tumores Triple Negativo son tumores de gran tamaño (dos tercios fueron> 2 cm) y una alta tasa de positividad de los ganglios (54%). Tradicionalmente, cuando el tamaño del tumor aumenta, la tasa de ganglios positivos aumenta, y esta relación no se observó entre los tumores triple negativo. Foulkes et al. (11, 12) informó de que este fenómeno también está presente en los cánceres asociados a BRCA y sugiere que el modo de propagación de estos cánceres es hematógena.

Los cánceres de mama Triple Negativo en este estudio tenían más probabilidades de ser detectados mediante examen clínico que a través de imágenes, como la mamografía y ultrasonido. Esto puede reflejar una mayor tasa de crecimiento rápido o puede deberse a diferencias intrínsecas. Collett et al. (13) evaluó intervalo de cánceres diagnosticados en un programa de cribado entre 1996 y 2001 y encontró que el cáncer de mama triple negativo tenía más probabilidades que otros cánceres de mama de presentarse en el intervalo entre mamografías regulares. Esto puede referirse a las diferencias en la densidad del tejido mamario en las mujeres con el fenotipo triple negativo, lo que hace más difícil poder identificarlos en la mamografía tradicional. Otra explicación es que los tumores triple negativo pueden crecer rápidamente en relación con el intervalo de cribado.
Actualmente, no hay consenso sobre la mejor manera de definir un carcinoma basal. 

Diferentes marcadores inmunohistoquímicos han sido utilizados por diferentes investigadores para identificar carcinoma basal, pero no hay un criterio universalmente acordado. Nielsen et al. (14) desarrolló un panel para identificar carcinoma basal sobre la base de una comparación de perfiles de inmunohistoquímica. Usando su definición, los carcinoma basal al igual que los carcinomas Triple Negativo son negativos para ER, PR y HER2, además de ser positivo para citoqueratina (CK) 5 / 6 o factor de crecimiento epidérmico receptor (EGFR). Otros autores han sugerido que la expresión de CK de alto peso molecular (incluyendo CK5, CK14 y CK17) podrían ser utilizados para identificar estos carcinomas (15, 16).

Ninguno de los pacientes había sido tratado con Trastuzumab. Cerca de la mitad de los pacientes habían recibido quimioterapia y la mitad había recibido Tamoxifeno. Aproximadamente un tercio de los pacientes con Triple Negativo había recibido Tamoxifeno; pero en la mayoría de ellos el estado de ER no se conocía en el momento del diagnóstico (o tratamiento), pero fue obtenido recientemente por el equipo de estudio en el laboratorio de referencia de patología. En el caso de algunos pacientes, el informe original fue discordante con la del laboratorio de referencia (que utiliza la tecnología actual).

Todos los estudios que confirman el pobre pronóstico de los triple negativos o carcinoma basal (14-19). La mayoría de los tumores triple negativo sobreexpresan el EGFR (12, 15) y podrán ser candidatos a tratamientos anti-factor de crecimiento endotelial vascular (20).

Los tumores en mujeres con mutaciones BRCA1 tienen similitudes al cáncer basal (21, 22). Estudios in vitro de quimiosensibilidad han visto que pueden ser sensibles a cisplatino (23).
Por lo tanto, agentes como cisplatino o carboplatino puede ser tratamientos efectivos para el carcinoma basal. 

En conclusión, por medio de los tres marcadores patológicos estándar, somos capaces de demostrar que los triple negativos son un tipo de cáncer de mama que presenta un patrón de recurrencia. Este modelo se caracteriza por un rápido aumento de las recurrencias en los primeros años tras el diagnóstico, un pico en 2 a 3 años seguido de una disminución de riesgo de recurrencia en los próximos 5 años, y un muy bajo riesgo de recurrencia después. A diferencia de las mujeres con otros tipos de cánceres de mama, la gran mayoría de las mujeres con cáncer Triple Negativo no había evidencia de progresión después de 8 años.
La falta de asociación entre el tamaño del tumor y los ganglios linfáticos positivos, las altas tasas de recurrencia distal, y la relativa rareza de recurrencia local indican que todos estos pacientes tienen una tendencia a desarrollar metástasis viscerales temprana en el curso de su enfermedad. Nuevas opciones terapéuticas son necesarias para este tipo de cáncer de mama.

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Bibliografía

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