John M.S. Barlett, Jane Bayani, Andrea Marshall et al; on behalf of the OPTIMA TMG
JNCI J Natl Cancer Inst 2016; 108(9) : djw050
Introduccio?n:
El Dr. Charles Perou en el an?o 2000 publico? en la revista Nature un arti?culo que ha sido clave para la nueva clasificacio?n del ca?ncer de mama. Mediante la te?cnica de los microarrays definio?distintos subtipos intri?nsecos gene?ticos (luminal A, luminal B, HER2 amplificado y basal like). Esta distincio?n entre los patrones de expresio?n ge?nica de los ca?nceres de mama, nos permite distinguir subclases tumorales con evoluciones cli?nicas diferentes. Los mejores prono?sticos esta?n reservados para los grupos luminal A y B y los peores para los grupos HER2 amplificado y basal, sin tener en cuenta la mejori?a prono?stica que se obtiene del tratamiento especi?fico, siendo los luminales A los de mejor prono?stico, los basales los de evolucio?n ma?s agresiva y los HER2 amplificado los que ma?s se benefician de las modernas terapias anti HER2. Por tanto, la caracterizacio?n molecular en subtipos intri?nsecos ha irrumpido con fuerza, tanto en la investigacio?n como en el tratamiento del ca?ncer de mama, ya que nos facilita una valiosa informacio?n prono?stica y predictiva.
Se han desarrollado varias plataformas gene?ticas basadas en la te?cnica de los microarrays, destinadas a determinar la expresio?n de genes y establecer el prono?stico de pacientes individuales. Las plataformas o firmas gene?ticas recomendadas por la ASCO son OncotypeDX, EndoPredict, Prosigna, Breast Cancer Index, pues aportan informacio?n complementaria a los factores prono?sticos cla?sicos, como taman?o tumoral, invasio?n ganglionar y grado histolo?gico, en las pacientes con receptores estroge?nicos (RE) positivos, ayudando a la toma de decisiones respecto al tratamiento adyuvante.
Estudios retrospectivos comparando los diferentes tests gene?ticos han detectado discrepancias, motivo por el que Barlett y cols. han realizado el primer estudio prospectivo que compara los diferentes tests existentes en el mercado, en un estudio prospectivo, randomizado y multice?ntrico. Este estudio se ha llamado OPTIMA (Optimal Personalised Treatment of early breast cancer using Multiparameter Analysis).
Material y me?todos:
Se han incluido mujeres de 40 o ma?s an?os, afectas de ca?ncer de mama, RE positivos, HER2 negativo, randomizadas a un tratamiento esta?ndar con quimioterapia seguida de hormonoterapia o un tratamiento segu?n el test gene?tico OncotypeDX, indicando quimioterapia seguida de hormonoterapia si el recurrence score era superior a 25 y hormonoterapia u?nicamente si era inferior a 25. Para facilitar la comparacio?n con otros tests alternativos al “OPTIMA prelim” se han incluido, adema?s del OncotypeDX, los cinco tests siguientes: MammaPrint/BluePrint, Prosigna (PAM50), MammaTyper, NextCourse Breast by Aqua (IHC4-AQUA) y el test inmunohistoqui?mico convencional IHC4.
Entre octubre 2012 y junio 2014 se han incluido 313 pacientes procedentes de 35 hospitales de Gran Bretan?a, de las cuales 302 teni?an material suficiente para los diferentes tests, consiguiendo completar en la misma poblacio?n [236 pacientes (78.1%)] los 6 tests.
Resultados:
Respecto al recurrence score la proporcio?n de tumores clasificados de “riesgo bajo o intermedio” fue 82.1% con OncotypeDX, 72.0% IHC4, 65.6% Prosigna (PAM50), 61.6% IHC-Aqua y 61.4% MammaPrint. Solo 119 pacientes (39.4%) fueron clasificadas uniformemente por los 5 tests de “riesgo bajo o intermedio” o “riesgo alto” (30.8% de “riesgo bajo o intermedio” y 8.6% de “riesgo alto”). La mayori?a de pacientes (n=183, el 60.6%) no lograron un consenso entre todos los diferentes tests. Con todo, en 94 pacientes (31.1%) se obtuvo concordancia entre 4 de los 5 tests.
Respecto a los subtipos intri?nsecos determinados por los 3 tests (Blueprint, MammaTyper y Prosigna), se obtuvo concordancia en los tres en 179 pacientes (59.3%), 121 de las cuales (40.1%) fueron calificadas de luminales A y 58 pacientes (19.2%) dentro de los otros subtipos. Los resultados discordantes entre los tests fueron observados en 123 pacientes (40.7%). Llama la atencio?n que, entre los 5 tests predictores de riesgo a trave?s del recurrence score (MammaPrint, OncotypeDX, Prosigna, IHC4 y IHC-AQUA) y los 3 tests que validan el subtipo molecular intri?nseco (Blueprint, MammaTyper y Prosigna), existen discordancias. Con todo, considerando todos los tests empleados, el nivel de concordancia fue “moderado”, alcanzando solo un nivel 3 de reproductibilidad (Prat et al). Tal como dicen los autores en la discusio?n, el nivel de concordancia entre los diferentes tests moleculares aplicados al mismo paciente, se situ?a en un rango similar al nivel de concordancia en la valoracio?n del grado histolo?gico por los diferentes pato?logos.
Razones te?cnicas para explicar la discordancia:
1. Losdiferentestestsdetectandiferentesgenes.
2. Los diferentes tests emplean diferentes tecnologi?as (PCR vs IHQ),
diferentes anticuerpos y diferentes me?todos de deteccio?n y cuantificacio?n.
Limitaciones del estudio:
1.- El nu?mero de pacientes incluidos es reducido.
2.- El tiempo de seguimiento es corto.
3.- Sera? difi?cil y requeriri?a muchos an?os llegar a discernir el impacto de cada test en la prediccio?n del curso cli?nico a largo te?rmino de cada paciente.
Conclusiones:
1.- Se trata del primer estudio prospectivo, randomizado y multice?ntrico que compara los diferentes tests gene?ticos actualmente disponibles, en los mismos pacientes.
2.- En cuanto al recurrence score la mayori?a de pacientes (n=183, el 60.6%) no lograron una concordancia entre los 6 diferentes tests empleados.
3.- En cuanto a los subtipos intri?nsecos los resultados discordantes entre los tests fueron detectados en 123 pacientes (40.7%).
4.- Tomada la poblacio?n de pacientes en su conjunto, la informacio?n facilitada por los diferentes tests gene?ticos es equivalente al riesgo de recidiva en una poblacio?n de mujeres con ca?ncer de mama con RE positivos. Sin embargo, al considerar cada paciente individualmente, los 6 tests pueden indicarnos diferentes categori?as de riesgo y distintos subtipos intri?nsecos.
Dr. Alfonso Modolell
Dra. Ma Dolors Sabadell
Dr. Maxim Izquierdo
Dr. Miguel Prats de Puig
