Consensus St Gallen 2011

• Cirugia ganglios axilares

       Varios estudios han puesto de relieve la seguridad de las actitudes más conservadoras  para la cirugía de la axila. Si los ganglios linfáticos centinela no están afectados la linfadenectomia puede ser omitida (19)El estudio ACOSOG Z0011, en pacientes con axila clinicamente negativa para los pacientes con axila clínicamente negativa que se trataron con tumorectomía e irradiación tangencial de toda la mama con una mediana de seguimiento de 6,3 años señala que la disección axilar se puede omitir sin empeorar  el pronóstico, incluso en presencia de uno o dos ganglios centinelas positivos [20]

• Radioterapia parcial de la mama

Un estudio randomizado de la radioterapia intraoperatoria obtiene resultados similares a la radioterapia de toda la mama convencional. (21) Cabe señalar que en este estudio, el 14% del grupo de radioterapia  intraoperatoria  también recibieron radioterapia externa .La mediana de seguimiento es de 2,5 años. Una sola institución la serie de 1822 pacientes tratados con cirugía conservadora ha documentado un control local excelente con radioterapia intraoperativa de electrones. (22).

• Radioterapia abreviado (hipofraccionada o acelerado) toda la mama

Resultados a largo plazo del estudio randomizado de Canadá en  pT1,2 N0
los pacientes tratados en gran parte sin quimioterapia adyuvante con una mediana seguimiento de 12 años muestran un similar control locorregional , supervivencia, la tolerabilidad y  estética, con  un régimen de 16 sesiones en comparación con 25 sesiones,  (23) Resultados similares han sido
informados en  el ensayo UK START  con una mediana de seguimiento de 6 años, usando un régimen de 15 sesiones.(24) 

• Inhibición PARP

En la presencia de defectos en el ADN del tumor, la inhibición de la enzima PARP puede aumentar la muerte celular. (25). Esto se aprecia especialmente en portadores de mutación de BRCA1 y BRCA2. En estos pacientes, un solo agente de los inhibidores de PARP, como olaparib, producen importantes respuestas tumorales. Otros casos de triple negativo rara vez responden a un solo agente de la inhibición de la PARP [26].  

• Tratamientos anti HER2

La Inhibición doble de HER2 por agentes con diferentes mecanismos de acción
ha demostrado ser superior a la terapia con un agente único en los estudios de neoadyuvancia [27, 28],Un concepto que está siendo estudiado  en el tratamiento adyuvante postoperatoria en el estudio ALTTO (29).  

• Hormonoterapia en mujeres postmenopaúsicas

Al comparar 5 años de Exemestano con Anastrozol, los resultados señalan que el Exemestano es una alternativa válida. (30) 

• Bifosfonatos

El uso de ácido zoledrónico adyuvante no mejoró la SLE  en el estudio AZURE [31]. El análisis de subgrupos de este estudio mostró un beneficio evidente en las pacientes post-menopáusicas y ningún beneficio en mujeres premenopáusicas. Por el contrario, el estudio 12 ABCSG  mostró un beneficio en la SLE con el uso del ácido zoledrónico en pacientes premenopáusicas, todas recibieron análogo de la GnRH [32]. Estos datos plantean la hipótesis de que un efecto antitumoral de los Bifosfonatos podría depender de un bajo nivel de estrógenos. Esta hipótesis aún no se ha probado en ensayos clínicos.

• Subtipos del cáncer de mama.

La definición de los subtipos ha demostrado su eficacia en establecer el  pronóstico de las pacientes con cáncer de mama [33]. En la actualidad, no existen datos de ensayos clínicos de fase III en su papel como herramientas de predicción para el beneficio de la quimioterapia. Arrays de expresión génica
son reproducibles y cuantitativos, pero el coste limita su uso. Ahora es posible su estudio con tejido fijado en formol  e incluido en parafina  [7]. 

• Mecanismos moleculares de predicción de respuesta a la quimioterapia

Firmas proliferativas están asociadas con una buena respuesta a la quimioterapia (34-37). En la terapia neoadyuvante, una firma del estroma se asocia con una disminución de la respuesta, mientras que un infiltrado linfocitario predice una mayor tasa de respuesta. (38, 39) 

• El elevado número de agentes dirigidos a mutaciones específicas conlleva  un análisis individual de la mutación de cada tumor para seleccionar una combinación de agentes para bloquear múltiples vías [40].

• Superar la resistencia a las tratamientos hormonales.

Una mejor comprensión de los mecanismos de resistencia a la hormonoterapia incluye el rol de los factores de crecimiento, integrinas, quinasas estrés y vias moleculares,
 PI3K/AKT y MEK / MAPK [41]. La superación de la resistencia a la hormonoterapia  puede requerir la inhibición de múltiples vías. 

• Tratamiento de la predisposición genética

De los 394 genes que han sido implicados en el cáncer humano, un 10% se transmiten en la línea germinal aumentando la susceptibilidad (42) De estos el BRCA 1 y BRCA 2 han sido los mejor estudiados, pero otros como TP53, PTEN y CDH1 aumentan también el riesgo de cáncer de mama. El cáncer de mama asociado a BRCA1 y BRCA2 es sensible al cisplatino.(43) ·        Los factores del huésped y el riesgo de cáncerLos factores del huésped como la obesidad y la hiperinsulinemia se asocian con un aumento del riesgo y recurrencia del cáncer de mama. Los estudios retrospectivos indican que los pacientes diabéticos tratados con metformina tienen una menor incidencia de cáncer en comparación con los pacientes diabéticos que no reciben este agente (44)

• Vitaminas y antioxidantes.

El tratamiento con beta-caroteno, vitamina A y vitamina E puede aumentar la mortalidad. El papel potencial de la vitamina C y el selenio en la mortalidad no es concluyente [45]. La Fenretinida reduce la incidencia de cáncer de mama en mujeres jóvenes [46]. La relación entre los niveles de vitamina D y el riesgo de cáncer de mama o el pronóstico es objeto de controversia (46)

• Efectos endocrinos de los fármacos citotóxicos.

Un análisis reciente de la NSABP B-30 [47] confirma las observaciones anteriores del IBCSG 13-93 [48] que la amenorrea después de la quimioterapia se asocia con un beneficio sustancial en la supervivencia libre de enfermedad, este efecto está limitado a pacientes con  receptor de estrógeno positivo [49]. 

• Modulación de la angiogénesis.

Las expectativas del Bevacizumab en cáncer de mama metastásico visto
en el estudio E2100 no se ha traducido en un beneficio de supervivencia en los siguientes estudios: Una síntesis de estos resultados sugiere que no hay beneficio de supervivencia global [50]. Esto ha llevado a la Administración de Drogas y Alimentos de los EE.UU. que reconsidere su acelerada aprobación del Bevacizumab en cáncer de mama. Los estudios de trasplante de grasa han demostrado el potencial de una interacción del estroma de estimular la formación de los vasos, aumentando la posibilidad de que la obesidad podría tener un efecto pronóstico adverso en pacientes con cáncer a través de una interacción similar. (51) 

• Células madre.

Los estudios de células madre mamarias sugieren un papel sinérgico de la progesterona y el RANK en la formación de tumores [52]. Esto plantea la posibilidad de un mecanismo de acción adicional
de los antagonistas del  RANK como Denosumab [53].Estudios de las células madre mamarias de ratón han demostrado que son muy sensibles a las  hormonas esteroides a pesar de no tener  receptores de estrógeno y progesterona. Se piensa que es mediado a través de señalización paracrina que participa el RANK.  [54] 

• Micro RNA y su influencia en el crecimiento e inhibición del tumor.

Micro ARN están implicados en diferentes funciones biopatológicas del cáncer de mama. MER221 y MER222 están involucrados en la resistencia y la respuesta a los agentes hormonales, mientras MER205 es un oncosuppressor capaz de interferir con la respuesta de la tirosinquinasa de la familia HER. [55]

• Inmunidad y autoinmunidad.

Las células de T reguladoras de la infiltración tumoral estimulan las metástasis mamarias del cáncer con la señalización del activador del receptor (RANKL-RANK) [56]. Las células del tumor FOXP3+ Treg son una fuente importante de RANKL, que estimula la progresión metastática de las células cancerosas de cáncer de mama HER2 positivo RANK . [52]. 

• Test genéticos.

Los resultados comerciales de los ensayos como Oncotype DX [57] y Mamaprint  [58] se han utilizado para determinar el pronóstico. Oncotype DX se ha demostrado que predice los beneficios de la quimioterapia en pacientes con receptores hormonales positivos. STEPP es un interesante análisis  [59] del lNSABP B31 examina el grado de expresión de ARNm y el beneficio del Trastuzumab y el correspondiente beneficio por separado
para los pacientes con receptor de estrógeno positivo y receptor de estrógeno negativo, la sorpresa  fue que los pacientes con receptores de estrógenos positivos, la ventaja del Trastuzumab en términos de 8 años de SLE se limita exclusivamente a los con los mayores niveles de expresión de ARNm HER2. En contraste, los pacientes con receptor de estrógeno negativo se obtiene  algún beneficio del  Trastuzumab en todos los niveles de expresión del ARNm, aunque el beneficio cuantitativo fue mayor entre los
aquellos con mayores niveles de HER2 (60)

• Trastuzumab adyuvante.

El estudio North Central Cancer Grupo de tratamiento adyuvante con trastuzumab estudio (N9831), Trastuzumab administrado ya sea al mismo tiempo  o después de la quimioterapia. El análisis presentado en el SABCS 2009 sugirió una mejor SLE con la administración concomitante [61]. 

• La terapia dirigida en neoadyuvancia.

El estudio NOAH [62] mostró una mejoría clara en la Respuesta Patológica Completa y la Supervivencia Libre de Eventos a 3 años con Trastuzumab neoadyuvante en pacientes HER2+. 

• Tratamiento anti HER2 sin quimioterapia.

Los estudios en cáncer de mama metastásico y en el tratamiento neoadyuvante han demostrado actividad  del  Trastuzumab y otros fármacos anti-HER2  sin quimioterapia [63] aunque por lo general es una menor a la observada para la combinación con la quimioterapia. No existen datos en el tratamiento adyuvante. Sin embargo,  puede ser lógico proponer que la terapia anti-HER2, solo o con terapia endocrina en su caso, puede ser eficaz en pacientes que por diversas razones no pueden recibir un tratamiento citotóxico. (6) 

• Neoadyuvancia con Platino en Triple Negativo

El cáncer de mama Triple negativo incluye los casos susceptibles a los agentes que dañan el ADN como el cisplatino. Los estudios con cisplatino neoadyuvante han producido tasas de PCR entre 22% y 40% entre los Triple Negativo no seleccionados [66, 67], mientras que 10 de 12 casos con mutaciones BRCA1 han logrado PCR con cisplatino como agente único (68) 

• Los puntos finales del tratamiento neoadyuvante.

 La imposibilidad de lograr PCR en pacientes con tumores que proliferan rápidamente identifica un grupo de pacientes con un mal pronóstico, que pueden ser adecuados para los primeros ensayos de los agentes de investigación [11].

• Pacientes con tumores pequeños sin otros factores de riesgo

Una cohorte histórica de pacientes que no recibieron tratamiento sistémico adyuvante en Danish Breast Cancer Group, se compararon con la población general danesa pa