El Tratamiento Hormonal Sustitutivo en la menopausia y riesgo de cáncer de mama según el tipo histológico: un estudio de cohortes y metaanálisis

Se estudian 1.032.224 mujeres postmenopáusicas entre 1996 y 2001 en Gran Bretaña, y se valora la incidencia de cáncer y muerte. Se diagnostican 14102 cánceres de mama, disponiendo de la histología en el 98% de los casos (13782 casos), el 86% (11869) eran invasivos (8007 ductales, 1526 ductales, 365 mixtos, 492 tubulares, 71 medulares y 148 mucinosos), y 1913 (14%) in situ (1443 ductales y 86 lobulares). El riesgo relativo de cáncer de mama invasivo de las pacientes con THS (Tratamiento Hormonal Sustitutivo) actual comparado con las que nunca lo han realizado, es para las usuarias de estrógenos sólo (p =0’0001) y para usuarias de tratamiento con estrógenos + progestágenos (p = 0’0001), un riesgo de 2,25 en carcinomas lobulillares, 2’13 en carcinomas mixtos y 2’66 en carcinomas tubulares, 1’63 en carcinomas tubulares y 1’58 en carcinomas mucinosos, el riesgo de carcinoma medular no estaba aumentado (0’74). El riesgo de las pacientes con THS comparado con las que nunca lo han realizado es de 2’82 para el carcinoma Lobulillar in situ y de 1’56 para el carcinoma Ductal in situ. Los efectos del THS en el carcinoma Ductal, Lobulillar, y Tubular son mayores en el tratamiento con estrógenos y progesterona que con estrógenos sólo, aunque se ven atenuados con el Índice de Masa Corporal. 
Los estudios ramdomizados y observacionales, señalan que las mujeres que toman THS tienen un riesgo aumentado de cáncer de mama 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 
El riesgo de cáncer de mama asociado al uso de THS es mayor con el uso de tratamiento hormonal combinado que con el tratamiento de estrógenos sólo.1 4 5 9 10 
Muchos estudios han sugerido que el uso de THS se asocia con carcinoma Lobulillar, pero sus hallazgos no son consistentes.
Este estudio valora el riesgo relativo de ocho tipos histológicos de cáncer de mama asociado a diferentes tipos de THS en mujeres Gran Bretaña.
Más de un millón de mujeres entre 50 y 64 años se estudiaron en el Million Women Study entre 1996 y 2001. Los detalles del estudio se pueden ver en www.millionstudy.org. 
Se estudió la aparición de un cáncer de mama invasivo o in situ. El cáncer de mama invasivo se clasificó en: ductal, Lobulillar, mixto, tubular, medular, mucinoso y otros. El carcinoma in situ se clasifico en ductal, Lobulillar y otros.
El THS se dividió en: combinado (estrógenos y progestágenos, Tibolona u otro tipo de tratamiento hormonal).
Se diagnosticaron 14102 mujeres con cáncer de mama, con una media de edad de 59 años, de las cuales se dispone de histología en 13782 (98%), el 86% fue invasivo y el 14% fue in situ.
El 44% de las mujeres estudiadas nunca recibieron THS, el 36% eran usuarias actuales y el 20% eran usuarias antiguas. Las pacientes actualmente usuarias de THS, el 51% usaban un tratamiento combinado, el 40% sólo estrógenos, el 6% Tibolona y el 3% otro.
El Riesgo Relativo (RR) de cáncer invasivo en las usuarias actuales versus las pacientes que nunca han utilizado THS varia según el tipo histológico. El RR para cánceres invasivos, ductal, mucinoso y otros de histología desconocida, esta significativamente aumentado, 1’6, en las usuarias actuales versus a las que nunca lo han usado, pero el RR para carcinoma Lobulillar fue del 2’25 y para carcinoma Tubular del 2’66. El riesgo de carcinoma medular no estaba aumentado. El RR para el carcinoma mixto era intermedio entre el Ductal y el Lobulillar. En el carcinoma in situ el RR es de 2’82 para el Lobulillar in Situ, 1’56 para el Ductal in Situ y de 1’35 para otros in Situ.
Para todos los tipos de cáncer de mama invasivo, el RR esta ligeramente aumentado en las mujeres con antecedentes de THS respecto a las mujeres que nunca lo han utilizado.
Las pacientes que han usado THS, el RR varía según el tiempo que hace que lo han usado, cuando hace menos de 5 años (RR 1’15), de 5 a 9 años (RR 1’02) y cuando hace 10 o más años (RR 0’95).
Por lo tanto el aumento de RR en las usuarias de THS disminuye cuando lo paran en los 5 años siguientes, no siendo significativo después de 5 años. El RR de las mujeres con antecedentes de THS comparado con las que nunca lo han usado no varía con el tipo histológico de carcinoma de mama invasivo.
El RR en mujeres que están utilizando THS con estrógeno sólo y un tratamiento combinado comparado con las que nunca lo han utilizado, es mayor para carcinoma Lobulillar invasivo, carcinoma mixto. Sin embargo el RR esta elevado que están usando un tratamiento combinado frente a las que están usando estrógenos sólo.
No se ve un aumento de riesgo para el carcinoma medular en las mujeres que están usando cualquier tipo de THS.
Los autores no encuentran del RR con la duración de cualquier tipo de THS para el carcinoma Ductal, Lobulillar o Tubular.
Las mujeres que están usando Tibolona, comparándolas con las mujeres que nunca han utilizado THS, el RR para el cáncer ductal es 1’47, para el cáncer lobular 1’81 y para el tubular 1’67.
El RR para el cáncer ductal y Lobulillar en THS con estrógeno sólo y tratamiento combinado está significativamente disminuido cuando aumenta el BMI (Índice Masa Corporal). Para el cáncer Tubular, el poder estadístico es pequeño y el efecto de las pacientes en tratamiento en curso esta significativamente atenuado cuando aumenta el BMI para el tratamiento combinado.
Para el cáncer ductal el RR de las usuarias de tratamiento combinado comparado con las que nunca lo han utilizado era significativamente mayor que 1 en las mujeres obesas o con sobrepeso, pero no se vio dicho efecto con el tratamiento de sólo estrógenos.
Los autores encuentran que el THS tiene efectos diferentes según el tipo histológico de cáncer. El carcinoma Tubular y el Lobulillar infiltrante están más asociados a mujeres que están usando THS, que el carcinoma Ductal.
Aunque hay pocos estudios que valoran el THS con diferentes subtipos de cáncer de mama, la evidencia del RR para el cáncer Tubular es pequeña, aunque muchos estudios encuentran un mayor efecto de THS en el cáncer Lobulillar que en el Ductal.
Varios estudios han encontrado que el efecto del THS en el riesgo de cáncer de mama disminuye cuando aumenta el BMI.2 4 5 7 9 16 
El estudio incluye 8007 mujeres con cáncer Ductal, 1256 con cáncer Lobulillar y 492 con cáncer Tubular, y demuestra que el efecto del THS es sensible al BMI, el uso de THS con estrógenos sólo aumenta el riesgo de cáncer ductal en mujeres sin sobrepeso, pero no una asociación significativa en mujeres con sobrepeso u obesas.
Hay diferencias en el BMI en mujeres europeas y norteamericanas; en el Million Women las mujeres con THS el 18% eran obesas; comparado con el 45% del Women Health Initiative trial15
El menor BMI de las mujeres europeas comparado con las norteamericanas, podría explicar el alto riesgo para carcinoma ductal visto en el presente estudio con THS con sólo estrógenos.
Los investigadores del estudio sueco16 encuentran un RR en las mujeres que están usando THS, de carcinoma Ductal de 1’25, de carcinoma Lobulillar de 4’38 y de carcinoma Tubular de 4’81.16 En el estudio Danés11el RR para cáncer Ductal fue de 2’10 y para cáncer Lobulillar de 3’53.
No hay ningún dato publicado que sugiera que el THS se asocia a tumores con receptores hormonales positivos17 
Tan sólo hay otro estudio que relacione el THS con el tipo de cáncer de mama.

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Gillian K Reeves, Valerie Beral, Jane Green, Toral Gathani, Diana Bull for the Million Women Study Collaborators.
Lancet Oncol 2006; 7:910-918
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