Epirrubicina y CMF en el tratamiento del cáncer de mama

Los estudios National Epirubicin Adjuvant Trial (NEAT) y BR9601 valoran la eficacia de las antraciclinas como tratamiento adyuvante en el cáncer de mama temprano. En el NEAT se compara cuatro ciclos de epirrubicina seguidos de cuatro ciclos de CMF (Cliclofosfamida, Metrotexate y Fluoracilo) con seis ciclos de CMF. En el BR9601 se compara cuatro ciclos de epirrubicina seguidos de cuatro ciclos de CMF con ocho ciclos de CMF cada 3 semanas. El objetivo primario era estudiar la Supervivencia Libre Enfermedad y la Supervivencia Global, y secundariamente los efectos adversos, la intensidad de dosis y la calidad de vida. Los dos estudios incluyeron 2391 mujeres, las tasa de SLE y SG eran mas altas en los grupos de Epirrubicina-CMF que en los grupos de CMF sólo (SLE a dos años 91% vs 85%, a cinco años 76% vs 69%; SG a dos años, 95% vs 92%, a cinco años 82% vs 75%.

Los factores pronósticos independientes fueron el estado de los ganglios, el grado tumoral, el tamaño tumoral, el estado de los receptores de estrógeno, y la presencia de invasión vascular, linfática.
Los efectos adversos fueron significativamente más altos en el grupo de Epirrubicina +CMF que en el grupo de CMF sólo, pero no afectó significativamente en la intensidad de dosis o en la calidad de vida. Como conclusión la Epirrubicina + CMF es superior al CMF sólo para el tratamiento de cáncer de mama inicial.
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Los estudios NEAT y BR9601 fueron diseñados por investigadores ingleses y escoceses en 1994 y 1995, para determinar el valor de las antraciclinas en el tratamiento adyuvante del cáncer de mama inicial.

En 1991 la importancia de administrar antraciclinas se demostró evidente. Los estudios de Milán1 demostraron que un tratamiento secuencial de cuatro ciclos de doxorrubicina seguido de ocho ciclos de CMF cada 3 semanas era superior a un régimen el alternarse de 2:1 de las mismas drogas, en las mismas dosis acumulativas durante el mismo periodo2 3. 

Pero no pudo demostrar la superioridad de 8 ciclos de CMF 4 seguido por 4 ciclos de doxorrubicina sobre 12 ciclos de CMF . Por estas razones los autores adoptan el tratamiento usado en el NEAT y BR9601, con tres modificaciones, usan epirrubicina en lugar de doxorrubicina para reducir los efectos adversos5 , en el NEAT administran el CMF clásico y acortan la duración del CMF en los grupos de antraciclinas, en ambos ensayos.

Las pacientes que forman parte del estudio son mujeres que se les ha practicado la exéresis quirúrgica completa de su cáncer de mama inicial y que requieren quimioterapia adyuvante, que la inician en las diez semanas después de la cirugía.

Las pacientes son asignadas a Epirrubicina + CMF o a CMF sólo.

La Supervivencia Global a los dos años fue del 95% en el grupo de Epirrubicina + CMF y de 92% en el grupo de CMF sólo. A los cinco años fue de 82% en Epirrubicina + CMF y 75% en CMF (p<0’001). El cociente de riesgo de muerte por (cualquier causa en Epirrubicina + CMF comparado con CMF fue de 0’67 (p<0’001). El ratio de SLE a los 2 años fue de 91% en Epirrubicina + CMF y 85% en CMF. A los 5 años la SLE fue del 76% con Epirrubicina + CMF y de 69% con CMF. Los resultados de SLE y SG fueron similares en el NEAT y en el BR9601.

Los siguientes factores se vio que influían significativamente en la SLE en ambos tratamientos: ganglios positivos (0 ganglios, 1 – 3 ganglios, >3 ganglios), el estado de los receptores de estrógeno (positivo, negativo, desconocido), tamaño tumoral (<3 o >2) y el grado (1,2 o 3), invasión vascular o linfática y el tipo de cirugía (mastectomia o tratamiento conservador). El orden de importancia de estos factores fue: estado ganglionar, grado tumoral, tamaño tumoral, tratamiento, estado receptores de estrógeno y presencia de invasión vascular o linfática. Estos resultados fueron similares para la Supervivencia Global, con la excepción de la invasión vascular o linfática.
En el estudio NEAT, los pacientes con Epirrubicina + CMF tuvieron significativamente más alopecia severa (82% vs 27%), nauseas (15% vs 7%), vómitos (12% vs 4%), constipación (6% vs 2%) y estomatitis (6% vs 3%).

En el estudio BR9601 las pacientes con alopecia severa fueron significativamente más en el grupo de Epirrubicina + CMF (96% vs 76%), pero no en las pacientes con nauseas severas, vómitos, estomatitis, diarrea, infección o fatiga.

Sobre 2391 pacientes, hubo 20 muertes debidas a los efectos adversos (1%), siendo una cifra similar en ambos estudios. El mayor número de efectos adversos en el grupo tratado con Epirrubicina + CMF no afectó a la intensidad de dosis administrada.

El estudio combinado del NEAT y del BR9601, con un seguimiento medio de 48 meses muestra una superioridad del tratamiento con Epirrubicina + CMF.

Los resultados de este análisis se pueden aplicar a la mayoría de pacientes con cáncer de mama, y no se ven influidos significativamente por el estado de los receptores de estrógeno y el grado tumoral, y aunque la proporción de mujeres más joven de 50 años de la edad era más grande en la población que estudiamos que en la población general de mujeres con el cáncer de mama, no podemos discernir ninguna pérdida de eficacia en las mujeres mayores.

El análisis de los estudios NCIC CTG señalan una incidencia de leucemias del 2% a los 8 años, en mujeres tratadas con epirrubicina. El seguimiento del NEAT y del BR9601 (48 meses) es muy corto para ver la incidencia de Leucemias Mieloides Agudas, ya que normalmente ocurren entre 2 y 4 años del tratamiento con Antraciclinas6.

En conclusión el tratamiento del cáncer de mama inicial con Epirrubicina + CMF tiene una mejor SLE y SG que el tratamiento con CMF solo, aunque con un mayor número de efectos adversos.

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Bibliografía

1.-Buzzoni R, Bonadonna G, Valagussa P, Zambetti M. Adjuvant chemotherapy with doxorubicin plus cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in the treatment of resectable breast cancer with more than 3 positive axillary nodes. J Clin Oncol 1991;9:2134-2140
2.-Bonadonna G, Zambetti M, Moliterni A, Gianni L, Valagussa P. Clinical relevance of different sequencing of doxorubicin and cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil in operable breast cancer. J Clin Oncol 2004;22:1614-1620
3.-Bonadonna G, Zambetti M, Valagussa P. Sequential or alternating doxorubicin and CMF regimens in breast cancer with more than three positive nodes: ten-year results. JAMA 1995;273:542-547
4.-Moliterni A, Bonadonna G, Valagussa P, Ferrari L, Zambetti M. Cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil with and without doxorubicin in the adjuvant treatment of resectable breast-cancer with one to three positive axillary nodes. J Clin Oncol 1991;9:1124-1130
5.-Earl H, Iddawela M. Epirubicin as adjuvant therapy in breast cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2004;4:189-195
6.-Praga C, Bergh J, Bliss J, et al. Risk of acute myeloid leukaemia and myelodyssplastic syndrome in trials of adjuvant epirrubicina for early breast cancer: correlation with doses of epirrubicina and cyclophosphamide. J.Clin.Oncol 2005;23:4179-4191.