Fuente: www.lavanguardia.com
En una investigación que abre un nuevo capítulo en la inmunoterapia del cáncer, un fármaco experimental ha permitido que las células inmunitarias entren en los tumores y de este modo puedan eliminar las células cancerosas. Con este avance se espera superar uno de los grandes escollos de las inmunoterapias, ya que las barreras que los tumores crean frente a las células inmunitarias son el principal obstáculo que limita la eficacia de este tipo de tratamiento.
La investigación se ha basado en biopsias de tumores y en ratones con melanoma, por lo que es demasiado pronto para saber qué impacto tendrá en los pacientes y en otros tipos de cáncer. Pero ya se está preparando un ensayo clínico para probar el tratamiento en personas con melanoma metastásico.
Los autores de la investigación han comprobado que el mismo mecanismo está involucrado en otros 18 tipos de cáncer. Entre ellos, destacan el cáncer de páncreas, el de vejiga, el de riñón y los glioblastomas cerebrales.
Avance conceptual
“Es la mejor ciencia que hemos generado en mi laboratorio en términos de una idea que muestra una nueva diana para tratar el cáncer”, declara el director de la investigación, Antoni Ribas, de la Universidad de California en Los Ángeles (UCLA), reconocido como uno de los líderes mundiales en inmunoterapia del cáncer.
Ribas, que rehúye los superlativos pese a que sus trabajos han transformado el tratamiento del cáncer desde el 2013, hace una excepción en este caso porque “sé que es uno de los resultados más importantes que se presentarán nunca en mi laboratorio”.
La investigación revela por qué algunos pacientes no responden a los fármacos actuales de inmunoterapia. Y propone una estrategia para hacer que respondan.
Aplicación práctica
Según los resultados presentados en la publicación Nature Cancer , la clave está en una enzima llamada PAK4. Cuando esta enzima está presente en un tumor, las células inmunitarias no pueden entrar. Pero, si se administra un fármaco para bloquear esta enzima, las células inmunitarias acceden al interior del tumor. Y, si además se combina este fármaco con uno de los tratamientos de inmunoterapia ya aprobados, entonces las células inmunitarias consiguen destruir las células tumorales.
“Nunca olvidaré el día que presenté los primeros resultados de los experimentos en ratones en una reunión del laboratorio. ¡Funcionaba! ¡Había conseguido que los tumores se volvieran sensibles a los fármacos de inmunoterapia!”, recuerda Gabriel Abril-Rodríguez, estudiante de doctorado en UCLA y primer autor de la investigación.
“Fue muy emocionante”, coincide Antoni Ribas.
La investigación arrancó el día que Abril-Rodríguez fue a ver a Ribas y le propuso investigar el problema de la resistencia a los fármacos de inmunoterapia de un modo diferente a como lo venía haciendo todo el mundo.
Estos fármacos han mejorado el tratamiento de múltiples tipos de cáncer, pero sólo funcionan en algunos pacientes. Por ello, comprender por qué unos pacientes responden al tratamiento y otros no se ha convertido en una de las prioridades de la investigación sobre inmunoterapia del cáncer.
Numerosos investigadores han intentado responder a esta pregunta comparando muestras de pacientes que responden con muestras de pacientes que no responden, pero los resultados no han sido concluyentes.
“Yo empecé haciendo lo mismo, pero pronto me di cuenta de que no tenía mucho sentido”, explica Abril-Rodríguez. “El criterio de si un paciente responde o no al tratamiento parece muy claro, pero en realidad es confuso, porque depende de muchos factores. Por ejemplo, si analizamos distintas muestras de un mismo paciente, puede ocurrir que no todas respondan igual. Me pareció que necesitábamos una manera más sencilla de analizar lo que ocurría”.
Aún experimental
Abril-Rodríguez, que no es médico sino bioquímico, le propuso a Ribas ignorar los datos clínicos de los pacientes. En lugar de mirar si habían respondido al tratamiento, sugirió fijarse únicamente en si un tumor tiene infiltración de células inmunitarias. “Me pareció más claro porque todos los tumores que responden tienen linfocitos”, señala el investigador. Ribas accedió de inmediato.
Con el visto bueno de su director de tesis, Abril-Rodríguez analizó biopsias de 41 pacientes con melanoma metastásico. Las dividió en dos grupos, las que tenían infiltración de linfocitos y las que no. Encontró así 18 genes que están más activos en aquellos tumores que no permiten que les entren células inmunitarias.
Entre estos 18 genes, se focalizó en uno llamado PAK4. En parte por motivos teóricos, ya que se trata de un gen que parece tener un papel relevante en la progresión de múltiples tumores. Pero sobre todo por motivos prácticos, ya que produce una enzima del grupo de las quinasas, que se pueden modular con fármacos.
A partir de ahí, recurrió a una técnica de edición genética para eliminar el gen PAK4 en células de melanoma que son resistentes a los fármacos de inmunoterapia. Implantó estas células en ratones para comprobar si se volvían sensibles al tratamiento. Los resultados mostraron que, cuando las células tumorales se quedaban sin PAK4, los linfocitos empezaban a entrar en los tumores y los animales respondían a la inmunoterapia.
Nueva estrategia
La investigación revela por qué algunos pacientes no responden a la inmunoterapia y propone una estrategia para hacer que respondan
Después trató a otro grupo de ratones con un fármaco experimental que inhibe PAK4. Estos son los resultados que presentó en aquella emocionante reunión del laboratorio. Los animales con melanoma que recibieron el fármaco experimental en combinación con un fármaco de inmunoterapia respondieron al tratamiento.
El mismo tratamiento se ensayó, también con resultados positivos, en ratones con cáncer colorrectal.
A partir de ahora, “esperamos empezar un ensayo clínico en pacientes en los próximos meses”, señala Antoni Ribas. La compañía Karyopharm ha desarrollado el fármaco KPT-9274, que es el que se ha utilizado en la investigación, y está colaborando con el equipo de UCLA con vistas a ensayar el fármaco en pacientes con melanoma metastásico. El plan de trabajo prevé ensayarlo en combinación con nivolumab, un fármaco de inmunoterapia ya aprobado para el melanoma y otros tumores.
Más allá del melanoma, “los resultados de este estudio se podrían extender a otros tipos de tumor que suelen ser resistentes a los fármacos de inmunoterapia, como el cáncer de páncreas”, destaca Ribas. Una parte de la investigación ha consistido precisamente en analizar en qué tipos de tumor está activo el gen PAK4 y en qué medida se relaciona con la ausencia de células inmunitarias en el interior del tumor.
Para ello se ha recurrido a datos del Atlas del Genoma del Cáncer, que pone a disposición de la comunidad científica datos de 20.000 tumores de 33 tipos distintos.
Los resultados indican que hay 18 tipos de tumor en que la falta de células inmunitarias está relacionada con la actividad de PAK4. La relación más estrecha se observa en el cáncer de páncreas, que es un tipo de tumor para el que faltan tratamientos efectivos y que, con estos datos, sería candidato a ser tratado con un inhibidor de PAK4. También se observa una relación estrecha con –por este orden– cánceres de glándulas suprarrenales, de vías biliares, de riñón, de testículo, melanomas, de vejiga, glioblastomas y de ovario.
“Nuestro laboratorio está muy focalizado en el melanoma”, señala Abril-Rodríguez. “No tenemos capacidad para desarrollar tratamientos contra todos los tipos de tumor en que puede ser útil inhibir PAK4. Por eso hemos querido hacer públicos estos resultados. Para que otros investigadores puedan aprovecharlos para mejorar los tratamientos de otros cánceres”.
