Marcadores pronósticos en cáncer de mama triple negativo

El cáncer de mama triple negativo (Receptor Estrógeno Negativo, Receptor de Progesterona Negativo y HER2 Negativo), es de alto riesgo y se beneficia de un tratamiento especifico.
Se estudian 1944 cánceres de mama con un seguimiento medio de 56 meses.

Se determinó el receptor de estrógeno, el receptor de progesterona, HER2, receptor de andrógeno, receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), P-cadherin, E-cadherin, y CK5/6, CK14, p53, para caracterizar este subgrupo de cáncer de mama e identificar los marcadores pronósticos que pueden identificar los tumores con un comportamiento más agresivo.

El 16’3% de los cánceres eran triple negativo, la mayoría eran tumores grado 3 y ductales. Se asociaban con un tamaño grande, márgenes afectados, un Índice de Nottingham pobre, desarrollo de recurrencias y metástasis a distancia. En todos los tumores, el tamaño, el estado de los ganglios y el receptor de andrógeno fueron los factores pronósticos más útiles. En el subgrupo de ganglios positivos, el tamaño y el receptor de andrógeno conservaron su significado pronóstico. Sin embargo en los tumores con ganglios negativos solo, CK5/6, CK14 y p53 fueron factores pronósticos en este subgrupo de pacientes. Otros factores como la edad, el grado histológico, el tamaño del tumor, la invasión vascular u otros marcadores no fueron significativos.

Los autores concluyen que el estudio del receptor de andrógeno, y el fenotipo básico (CK5/6, CK14, p53), junto con el tamaño del tumor y el estado de los ganglios linfáticos, pueden usarse para clasificar las pacientes en alto y bajo riesgo y pueden dar una información valiosa en el tratamiento de los tumores triple negativo.
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Los carcinomas de mama son un grupo de tumores heterogéneo de tumores, con diferentes comportamientos y respuesta al tratamiento. Aunque la mortalidad es alta, ha ido disminuyendo debido a la aplicación temprana de los tratamientos. Para reducir la mortalidad se debe examinar y caracterizar los tumores de mal pronóstico, para predecir su biología, asegurar un tratamiento adecuado y mejorar la supervivencia. También hay la necesidad de desarrollar tratamientos sistémicos efectivos en aquellos tumores que no expresan los receptores de estrógeno, progesterona y HER2.

Datos recientes señalan que los perfiles genéticos (1-5) permiten clasificar los tumores en dos tipos y varios subtipos; según el receptor hormonal (positivo o negativo) y el origen de la célula epitelial (basal o luminar).
El grupo receptor hormonal negativo tiene 3 subtipos: 1.- con HER2+, 2.- normal, 3.- subtipo basal con factor de crecimiento epidérmico positivo, con receptor de estrógeno y progesterona negativo y HER2 negativo (el subtipo triple negativo).

Los tumores con receptores hormonales negativos son frecuentemente poco diferenciados, de alto grado, asociados con una alta tasa de recurrencias, una menor supervivencia global y no responde a los antiestrógenos.(6,7,8)

No todos los tumores mal diferencias, receptores hormonales se comportan mal, como los tumores medulares que en algunas series tienen un comportamiento mejor del esperado (9)
Todo esto nos indica que los tumores con receptores hormonales negativos son heterogéneos y parece indicar la presencia de subgrupos de mal pronóstico que se puede beneficiar de un tratamiento agresivo. Diversos estudios señalan que el HER2 presenta una relación inversa con la expresión de los receptores hormonales (10, 11, 12, 13)

En este trabajo se estudia en cáncer de mama triple negativo (receptor estrógeno negativo, receptor progesterona negativo, y HER2 negativo), siendo un grupo de cáncer de mama de alto riesgo, e identifica marcadores pronósticos adicionales para identificar tumores más agresivos. 

Se estudian 1726 casos de cáncer de mama invasivo, de los cuales 282 (16’3%) eran triple negativo, tenían una media de edad de 49’9 años, con un rango 25-70. La mayoría eran carcinomas ductales (80’9%) sin ningún subtipo especial, comparado con el 56% de la serie global. El 23% recibió hormonoterapia y el 55% quimioterapia. El tiempo medio de supervivencia global fue de 54 meses, y el de supervivencia libre de enfermedad de 49 meses con un rango de 1 a 146 meses.

Los tumores triple negativos son de mayor tamaño, grado 3, con frecuentes recurrencias y metástasis a distancia y un pobre Índice Pronóstico de Nottingham.

También tenía un patrón específico de metástasis a distancia, espina dorsal, meninges, cerebro, hígado y pulmón.

El fenotipo triple negativo se asoció con una peor supervivencia global y libre de enfermedad, siendo datos estadísticamente significativos.

Cuando en los triples negativos no había receptor de andrógeno, se asoció con un alto grado histológico, desarrollo de recurrencias y metástasis a distancia.

El estudio de la supervivencia mostró que el estado de los ganglios, el tamaño tumoral y los receptores de andrógeno negativos se asoció inversamente con la supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global.

En el subgrupo de pacientes con ganglios positivos, el tamaño tumoral se asoció con el desarrollo de recurrencias, los receptores de andrógeno negativos se asociaron con alto grado histológico, recurrencias y metástasis a distancia.

En el subgrupo de ganglios negativos, el fenotipo basal se asoció con el desarrollo de recurrencias y un aumento de la mortalidad por cáncer de mama.

Actualmente las decisiones clínicas se basan en los factores pronóstico tradicionales; estado ganglionar, grado histológico y tamaño tumoral; junto con el receptor de estrógeno, el receptor de progesterona y el HER2 (14,15), el conocer estos receptores es muy útil para predecir la respuesta a los tratamientos, por ejemplo el 85% de los tumores con receptor de estrógeno y progesterona positivo responde al tratamiento hormonal, mientras que solo el 40% responde cuando solo es positivo uno de los receptores hormonales (16,17). Los cánceres de mama con receptores negativos, son un grupo de cánceres heterogéneos, agresivos con un peor pronóstico y con menos estrategias de prevención y tratamiento. Además los tumores HER2 negativos carecen la posibilidad de ser tratados con Trastuzumab. Todo esto nos indica que las opciones de tratamientos para estos tumores triple negativos son más limitadas.

En un estudio previo se vio que los cánceres de mama triple negativo representaban el 26%, siendo tumores de grado 3, con un índice mitótico alto y frecuentemente en pacientes premenopáusicas (18), otros autores han reportado que estos tumores son el 19% de su serie (19).

En este estudio el 16’3% de los tumores eran triple negativo, el tipo histológico más frecuente era el carcinoma ductal sin ningún tipo especifico, la mayoría de los tumores eran grado 3. Son tumores más grandes, con un índice de Nottingham mas pobre, con una supervivencia global y libre de enfermedad más baja. Se asocia con perdida del receptor de andrógeno, de E- cadherina, y la expresión de citoqueratinas básicas, de P-cadherina, de p53 y de EGFR.Tambien ve una respuesta favorable a la quimioterapia .
En el presente estudio de tumores triple negativos la afectación ganglionar, el tamaño tumoral y el receptor de andrógeno positivo son los factores pronósticos más útiles, cuando se divide a las pacientes en ganglios positivos y negativos, en los casos de ganglios positivos, el tamaño y la expresión del receptor de andrógeno conservaron su valor pronóstico, pero en los casos con ganglios negativos solo el fenotipo básico (las citoqueratinas CK 5/6, CK14 y el p53) demostró valor pronóstico, mientras que la edad de las pacientes, el tamaño tumoral y la expresión del receptor de andrógeno no eran significativos. En estos casos el fenotipo básico (CK5/6, CK14, p53) tuvo un peor pronóstico, de esta forma se puede establecer un grupo de pacientes que se beneficiarían de un tratamiento más agresivo.

Como conclusión del presente estudio, en los tumores triple negativo, se debe realizar de forma rutinaria la determinación de receptores de andrógeno y citoqueratinas básicas.

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Cancer 2007, 109,1,25-32
Emad A. Rakha, PhD 1, Maysa E. El-Sayed, MD 1, Andrew R. Green, PhD 1, Andrew H. S. Lee, FRCPath 1, John F. Robertson, MD 2, Ian O. Ellis, FRCPath 1

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