Proceedings of the International Consensus Conference on Breast Cancer Risk, Genetics, & Risk Management, April, 2007

La conferencia de consenso hubo 30 expertos para discutir los factores de riesgo y su manejo del cáncer de mama. Se establecieron cuatro categorías de riesgo. La conferencia prestó especial atención a las personas con mutaciones BRCA1 y BRCA2, se cree que la prevalencia de estas mutaciones en la población general es de 1/250-500 personas, con un aumento de la prevalencia en judíos Ashkenazi. Las estrategias para reducir el riesgo en estas personas incluyen, la vigilancia con o sin quimioprevención o procedimientos quirúrgicos (mastectomía bilateral y/o salpingooforectomía bilateral). Se establecieron recomendaciones para cada categoría de riesgo, siendo aprobadas por la totalidad del grupo de expertos.
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Desde que se identificó el primer gen autosómico dominante de cáncer de mama en 1990, la investigación molecular del cáncer de mama ha tomado una gran importancia. De los 184.450 cánceres de mama en EEUU en 2008, el 5% – 10% de los pacientes tenían genes de alta penetrancia y susceptibilidad al cáncer de mama. Muchas de ellas desconocían que fueran portadoras de mutaciones, de haberlo sabido se podría haber beneficiado tanto ella como su familia de un diagnóstico precoz. Para abordar estas cuestiones hubo la Sexta Conferencia de Consenso de la Salud de la Mama, el 29 de Abril del 2007 en Filadelfia.
Que significa el termino riesgo aumentado, es una variable que aumenta el riesgo en las personas afectas, un factor de riesgo mayor será aquel que aumenta al menos el doble el riesgo de cáncer de mama y un factor de riesgo menor será aquel que aumenta menos del doble el riesgo. Algunos riesgos mayores son: mutaciones BRCA1 o BRCA2, cáncer de mama contralateral, antecedentes de: carcinoma ductal in situ, carcinoma lobulillar in situ, hiperplasia ductal atípica, hiperplasia lobulillar atípica. 
Riesgos menores son: nuliparas o primer hijo después de 35 años, lactancia, menarquia antes de los 12 años, menopausia después de los 55 años, antecedentes de Tratamiento Hormonal Sustitutivo (controvertido), obesidad, vida sedentaria, familiares de segundo tercer grado con antecedentes de cáncer de mama, tabaquismo prolongado, bebedor de alcohol prolongado, alto nivel socioeconómico, deficiencia vitamina D.
A menudo se dice que 1 de cada 8 mujeres americanas desarrollará un cáncer de mama, pero no se tiene en cuenta estos factores.

Historia de la familia como punto de partida para la Evaluación del Riesgo
En la mayoría de los sistemas sanitarios es difícil hacer una historia familiar, para mejorarla se propone una historia clínica electrónica. Una historia familiar de 3 generaciones puede ser suficiente, aunque en algunos casos como el Li-Fraumeni debe ampliarse porque puede producirse diversos tipos de cáncer.
La importancia de una detallada historia familiar no puede exagerarse, pero debe estar disponible para todos los médicos que tratan a la paciente, la historia clínica electrónica puede ser la solución. 

Densidad mamaria
La densidad mamaria radiológica ha sido identificada recientemente como un factor de riesgo. Los especialistas de imagen fueron muy críticos por la forma en que se mide, el panel llegó a la conclusión que no es reproducible, ni cuantificable para dar una repuesta a esta cuestión.
La atípica citológica en un lavado ductal, aunque este haya sido aprobado por la FDA, unánimemente el panel lo consideró cuasi experimental y deberían utilizarse solamente en el contexto de un ensayo clínico.

Modelos de riesgo
El modelo de Gail es el modelo más popular en los Estados Unidos, 
pero considera sólo el 7 variables edad, edad en la menarquia, edad del primer nacimiento vivo, el número de parientes de primer grado afectados, el número de biopsias de mama, y si la biopsia tenía atípia (http:// www.cancer.gov / bcrisktool). Las mujeres que tienen otros factores de riesgo se han subestimado los riesgos, sin embargo, es actualmente el modelo aprobado por la FDA en 
los EE.UU. para determinar quién debe ofrecerse Tamoxifeno o Raloxifeno.

Categorías de riesgo

Los panelistas establecieron cuatro categorías básicas de riesgo:

1. Promedio de riesgo que afecta a la población femenina en general.

2. Riesgo moderado que afecta a las mujeres cuyo riesgo es mayoral de la media de su grupo de edad, pero cuya riesgo relativo es < 5 veces.

3. Alto riesgo es> 5 veces, pero <10 veces el riesgo relativo para cada grupo de edad. Esto incluye a mujeres con carcinoma lobulillar in situ (LCIS), hiperplasia ductal atípica (ADH) y la hiperplasia lobular atípica (ALH), y las mujeres con 2 familiares de primer grado con cáncer de mama pero sin mutación.

4. Muy alto riesgo es un> 10 veces el aumento en el riesgo relativo ya sea debido a una mutación genética (BRCA1 / 2, PTEN, o TP53) o una historia personal de irradiación de mama o la pared torácica antes de los 30 años.

Estrategias por categorías de riesgo.

1. Ausencia de cualquiera de los factores de riesgo 
Estas mujeres deben seguir los programas establecidos para el cribado del cáncer. Esto implica la mamografía anual a partir de una edad habitual a una país (la edad de 40 años en los EE.UU.). El grupo no lograr un consenso sobre cuándo dejar de mamografía, pero la mayoría de acuerdo en que, si el paciente tenía una razonable la esperanza de vida (> 5 años), la mamografía debe continuar indefinidamente. Exploraciones mamarias y ginecológicas se recomendó intervalos anuales. 
El Auto-examen de mama, a pesar de las críticas de su eficacia, debe llevarse a cabo mensualmente. Detección de otros tipos de cáncer, por ejemplo, de colon, también deberían seguirse las directrices aceptadas en la población. 
El Tamoxifeno o Raloxifeno no está indicado para las mujeres con un riesgo medio.
El Tratamiento Hormonal Sustitutivo con estrógeno solo para las mujeres sin útero se consideró seguro, por un máximo de al menos 10 años. A pesar de la actual controversia acerca del riesgo de cáncer de mama del TRH combinado, el grupo convino en que existe un riesgo mínimo en el uso de la TRH combinada de hasta a 5 años para el tratamiento de la calidad de vida.

2. Riesgo moderado: (1 o más de los factores menores) 
El cribado debería ser el mismo que para el grupo anterior de riesgo. No hay datos que apoyen una mayor detección con una mayor frecuencia del chequeo o con la resonancia magnética (RM) en este grupo. El grupo no apoya el uso de Tamoxifeno o Raloxifeno en este grupo de población, pero recomendó que se comentara con las pacientes la información sobre estas drogas.
El Tratamiento Hormonal Sustitutivo no está contraindicado para el tratamiento sintomático de la mujer en la categoría de riesgo moderado, pero las mujeres con útero que necesitan estrógeno combinado con una progesterona deben utilizar el dosis más baja posible durante el período de tiempo más breve. 

3. Alto riesgo

Las mujeres en situación de alto riesgo principalmente como resultado de un diagnóstico de ADH, ALH, o LCIS, el riesgo de carcinoma infiltrante es el aumento de al menos 5 veces, y se aconseja la mamografía digital anual a partir de la fecha de diagnóstico, independientemente de su edad. 
Se recomienda examen clínico semestral. Las mujeres son candidatas a la quimioprevención con Tamoxifeno o Raloxifeno en premenopáusicas, se esta a la espera de los estudios fase tres para los inhibidores de Aromatasa en pacientes postmenopaúsicas.
Para las mujeres en alto riesgo debido a varios miembros afectados de la misma familia pero sin una mutación BRCA 1 ó 2, las recomendaciones se basan en el nivel de riesgo. En caso de riesgo de mama 
cáncer debido a la historia familiar sea superior al 20%, anual se recomienda RMN además de la mamografía anual. 
Se debe comenzar el chequeo al menos 10 años 
antes de la edad de diagnóstico del familiar afectado. 
Se recomienda examen clínico mamario dos veces al año. La quimioprevención debe basarse en la relación riesgo/beneficio.
La cirugía no es una recomendación habitual en estos pacientes.
4. Muy alto riesgo
El grupo de muy alto incluye un pequeño grupo de 
las mujeres que se sometieron a la radiación del pecho o mama antes de la edad de 30 años (por ejemplo, el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin) 
o que se sabe que tienen o puedan tener 
una mutación de genes de alta penetrancia. 
Las mujeres con irradiación torácica o mamaria antes de los 30 años de edad necesitan un asesoramiento del riesgo y mamografía digital a partir de 5-10 años después de finalizar la irradiación o a la edad de 40 años, pero no antes de la edad de los 25 años. 
La RMN anual debe ser considerada en estas mujeres, alternando a los 6 meses, con mamografía, a partir de su misma edad, aunque hay pocas clínicas los datos clínicos en los ensayos para apoyar esta recomendación, no hay datos que confirman que la RMN periódico afecta la supervivencia.
Se recomienda examen clínico semestral. 
Aconsejar Tamoxifeno o Raloxifeno fue más controvertido, pero la mayoría del grupo piensa que sería apropiado. 
Se debe comentar la cirugía pero no es una recomendación habitual. 
Identificar una mujer en Riesgo Hereditario.
Los factores genéticos se han dividido en dos categorías arbitrariamente, alta y baja penetrancia.

Genes de Baja Penetrancia.- La lista es larga y va en aumento. Cada una de estas mutaciones da un pequeño aumento del riesgo de cáncer de mama. Sin embargo como afecta a muchas personas, el riesgo atribuible poblacional (RAP) para cáncer de mama puede ser considerablemente superior a los genes de alta penetrancia como el BRCA1 y BRCA2 con menos frecuencia y por tanto con un menor RAP. Esto es importante por la interacción de las mutaciones de baja penetrancia con factores del medio ambiente para el riesgo de cáncer de mama. (consumo de alcohol, THS). Esto es importante para diseñar campañas de prevención de riesgo.
No se recomienda determinar de rutina mutaciones en genes de baja penetrancia como CHEK2. 

Genes de Alta Penetrancia.- Mutaciones en BRCA1, BRCA2, PTEN y p53 son responsables de síndromes hereditarios de cáncer de mama. Son genes supresores, que impiden la creación de una proteína que impida la reparación del DNA y provoque la carcinogénesis. Todos estos tumores tienen una características similares, un inusual número de familiares con cáncer, ser jóvenes de edad en el momento de diagnóstico, múltiples casos de cáncer en una misma persona y/o cánceres inusuales próstata y páncreas a edades tempranas. (Tabla 4)
El cáncer de mama hereditario de alta penetrancia representa solo el 5% – 10% de todos los cánceres de mama. Pero afecta a mujeres jóvenes, el poder reconocerlas permitiría establecer estrategias para disminuir la morbilidad y la mortalidad.

Síndrome Li Fraumeni y el gen p53
Es un síndrome con herencia autosómica dominante debido a mutaciones del gen p53. Se caracteriza por un mayor riesgo de cáncer en tejidos blandos y osteosarcomas, leucemias, tumores cerebrales, tumores adrenocorticales y cáncer de mama. El riesgo de desarrollar un cáncer de mama antes de los 45 años es 18 veces superior que la población general. El riesgo es mayor en mujeres menores de 20 años y disminuye conforme avanza la edad (un RR 1’8 a los 45 años).Las mutaciones en el p53 son responsables de menos del 1% de los casos de cáncer de mama.

Síndrome de Cowden y el gen PTEN.
Síndrome de Cowden es un trastorno autosómico dominante, causado por una mutación en el gen PTEN, que se caracteriza por el desarrollo de hamartomas y tumores benignos. 
Mutaciones en el gen PTEN son evidentes en el 80% del síndrome Cowden. Se cree que las mujeres portadoras tienen un riesgo del 25% al 50%.

BRCA1/BRCA2.
Estas dos mutaciones de Alta penetrancia generalmente se consideran juntas porque sus similitudes superan a sus diferencias. Ambos son genes supresores.
Las mutaciones BRCA1 y BRCA2 aumentan el riesgo de cáncer de mama en un 60% y el riesgo de cáncer de ovario en un 15% a 40%. Son responsables del 45% de las familias con múltiples casos de cáncer de mama y hasta el 90% de familias con cáncer de mama y ovario.
Los BRCA1 son cánceres de mama con más probabilidades de ser de alto grado, histología medular y Triple Negativo. Estas mujeres también tienen un riesgo más alto de cáncer de ovario.
Los cánceres en portadores de BRCA2 son más probables que sean receptores hormonales positivos.
Los varones tienen un ligero aumento del riesgo con mutaciones BRCA1 y el doble con mutaciones BRCA2. 
El rol de estas mutaciones para DCIS es incierto, por lo que todas las recomendaciones del panel fueron para cáncer invasor.

Aproximadamente un 10% – 15% de las personas a las que se realiza un test genético, tienen una variante de resultado incierto (VUS) dando problemas en la valoración del riesgo y sus recomendaciones.

El panel estuvo deacuerdo que solicitar test genéticos en niños solo esta indicado en el síndrome Li Fraumeni. Muchos panelistas ven solo un beneficio pequeño solicitar un test de BRCA antes de los 25 años de edad.

La prevalencia de mutaciones BRCA1 y BRCA2 es de 1 por 250-500 individuos en población no judía.
Un 20%-30% de las mujeres diagnosticadas de cáncer de mama antes e los 30 años son portadoras, como lo son mujeres con más de tres familiares de primer o segundo grado con cáncer de mama. Cáncer de ovario en un familiar de primer grado se asocia a un 25% de probabilidad de mutación de BRCA1 y más de 40% cuando es cáncer de mama y ovario.

A veces, la misma mutación aparece en múltiples familias no relacionadas. Dos mutaciones BRCA1 (185delAG y 5382insC) y una mutación BRCA2 (6174delT) han sido informadas en Judíos Ashkenazi.

¿A quien se debe realizar un test genético?

Es un tema controvertido, se deben realizar una vez realizada una historia clínica detallada. Lo importante es definir un riesgo significativo, los panelistas consideraron un riesgo del 10%.

Candidatos:
Cáncer antes de mama u ovario antes de los 40 años. 
Dos más familiares afectos menores de 50 años o 3 o mas familiares. Familias con dos tipos de cáncer e ovario, o familias con un cáncer de mama inicial y un cáncer de mama tardío. 
Múltiples cánceres primarios en un individuo 
Cáncer de mama en el varón. 
Los pacientes con cáncer de mama medular o Triple Negativo, tienen más probabilidades de una mutación BRCA1, especialmente cuando tienen menos de 50 años o cuando tienen una historia familiar de cáncer de mama.
Diagnóstico reciente en familiares judíos Ashkenazi 
Cuando el paciente es miembro de un grupo étnico con una mutación conocida, una historia familiar de cáncer de ovario en ausencia de una historia familiar para otro tumor. 
Un cáncer de mama en un familiar de primer o segundo grado. 
Un cáncer de mama en una familia con cáncer de próstata, de tiroides, sarcoma, de endometrio, adrenocortical, de cerebro, de páncreas. 
Dificultades para el Consejo de Riesgo y Pruebas Genéticas
La insuficiente cobertura por los seguros, en Europa las Pruebas están generalmente cubiertas por los planes nacionales de salud, pero el consejo no (excepto en Reino Unido).

¿Quien debe realizar las pruebas y quien Consejo Genético?

Los panelistas coincidieron que el Consejo debe ser realizado por personal capacitado y experimentado, pero no hubo acuerdo sobre la definición de una adecuada preparación. En general, todos coincidieron en que un médico, asesor en genética, enfermera de práctica u otro profesional de la medicina, podría dar la información.

Cuando hacerlo

Otra preocupación importante de los panelistas fue el retraso en hacer las pruebas y extraer la sangre a la entrega de los resultados. Este retraso puede ser de semanas, esta situación no se debe producir en que una paciente después de un diagnóstico de cáncer de mama.
Los panelistas creen que en pacientes con cáncer de mama se debe realizar de forma urgente un consejo genético. 
Actualmente, la quimioterapia preoperatoria puede empezarse mientras los análisis están en curso. El tratamiento quirúrgico puede ser planeado cuando se reciban los resultados de las pruebas genéticas. 
Manejo de pacientes con una mutación.
En pacientes que no son Ashkenazi se debe hacer la secuenciación completa de las pruebas genéticas. En los Ashkenazi se hacen primero el análisis de las tres mutaciones más frecuentes y si son negativas se hace la secuenciación completa.
El manejo de las personas con variantes de significado incierto (VUS) no esta claro. Actualmente la única recomendación es una vigilancia estricta sobre la base de los factores que condujeron a las pruebas genéticas.
Los portadores deben ser informados de los resultados, y los consejos deben de ser realizados por un genetista que conozca el riesgo de cáncer de mama y ovario. (Tabla 5)Se plantea un dilema ético y legal de informar de la probabilidad a la familia.
En los portadores de mutaciones BRCA1/2 hay dos cuestiones a valorar la quimioprevención y la cirugía.
Manejo del riesgo de cáncer de mama.
El más estricto control de cáncer de mama no puede evitarlo, para el panel la única prevención es la mastectomía bilateral. La mayoría aconsejó realizarla después de los 30 años pero antes de los 50 años. La mastectomía conservadora de piel es una buena opción aunque son necesarios estudios que la comparen con la mastectomía radical para poderla recomendar.
No esta justificado realizar una biopsia del ganglio centinela en la mastectomía profiláctica. 
El chequeo se debe realizar con una exploración clínica cada 6 meses, con una Mamografía y una RMN intercaladas cada 6 meses.
Al carecer de datos sobre el Tamoxifeno se dijo de discutir los pros y contra con la paciente. Las mujeres deben de saber que la ooforectomía en premenopáusicas reduce un 50% el riesgo de cáncer de mama en mujeres con mutación BRCA incluso cuando se utiliza THS, lo que puede condicionar la decisión de una mastectomía profiláctica.
Manejo de un portador después de un diagnóstico de cáncer de mama.
Cuando se diagnostica un cáncer de mama en un portador se puede realizar un tratamiento conservador, la tasa de recurrencias a 5 años es la misma que un no portador, aunque probablemente es mayor entre 5 y 10 años. 
Antes de cualquier cirugía se debe realizar una Resonancia de mama bilateral para descartar un tumor muticéntrico u oculto.
Debido al alto riesgo de cáncer de mama contralateral, se debe comentar la mastectomía bilateral pero la decisión no es urgente. El beneficio es limitado en aquellos pacientes con afectación axilar de varios ganglios. 
La existencia de una mutación no debería influir en las recomendaciones del tratamiento adyuvante, hasta ahora la respuesta al tratamiento y el pronóstico son los mismos en portadores que en no portadores a igual edad, estadio y características del tumor.
Gestión del riesgo de cáncer de ovario.
Si no se realiza cirugía para disminuir el riesgo, se recomienda una exploración pélvica clínica y una determinación de Ca 12.5 cada 6 meses.
Se sugirió una ecografía cada 6 meses empezando a los 35 años o 5-10 años antes de la edad del primer familiar con cáncer de ovario, aunque los datos que apoyan esta recomendación son limitados. 
Los Anticonceptivos orales parecen disminuir el riesgo de cáncer de ovario, pero pueden aumentar ligeramente el riesgo de cáncer de mama. No esta claro la duración óptima y si debe ser continuado o ser interrumpido de vez en cuando. Se sabe poco sobre los efectos del embarazo en portadores de mutación, pero actualmente no esta contraindicado. 
La ooforectomía se considera muy importante, porque la mayoría de los cánceres de ovario se detectan cuando la enfermedad esta localmente avanzada, a diferencia del cáncer de mama que con el chequeo se detectas en estadio inicial, siendo más importante que la mastectomía contralateral.
En portadores con antecedentes de cáncer de mama se les debe ofrecer la ooforectomía profiláctica, independientemente de la amenorrea antes de la quimioterapia, los receptores hormonales, del estadio o del estado hormonal.
En portadores de mutaciones se recomienda salpingooforectomía bilateral, la cuestión es cuando. El grupo propuso la cirugía cuando el deseo genésico sea completo, pero cuando más pronto sea mejor.
Se debe discutir con cada paciente la salpingo ooforectomía bilateral con o sin histerectomía valorándose ventajas e inconvenientes. (Riesgo Tamoxifeno, evitar Progesterona en THS versus morbilidad)
La pieza quirúrgica debe ser examinada en su totalidad por el patólogo. 
La salpingo ooforectomía bilateral no elimina el riesgo de un carcinoma primario peritoneal. El mesotelio del peritoneo y el epitelio germinal del ovario tienen el mismo origen embriológico.
Tratamiento Hormonal Sustitutivo (THS).
Una controversia es si se debe ofrecer THS a las mujeres con ooforectomía profiláctica, incluso en aquellas mujeres con mastectomía bilateral.
Los panelistas a favor de THS la apoyaron hasta los 50-55 años. 
En las mujeres con una mastectomía profiláctica abogó por el THS.
En las mujeres premenopáusicas que se les practicó ooforectomía, muchos de los panelistas apoyaron añadir THS.
Los estudios publicados muestran una reducción similar en el riesgo de cáncer de mama después de la ooforectomía con o sin THS. Todos estuvieron de acuerdo que hasta 5 años el THS no tiene riesgo, pero que faltan pruebas convincentes más allá de 5 años. 
Cáncer familiar sin mutación.
Este grupo incluye pacientes con cáncer de mama con una historia familiar que sugiere que el paciente es portador de una mutación, como de los pacientes sin cáncer de mama con una historia familiar con múltiples tumores malignos, incluidos los de mama y/o ovario y los resultados para BRCA1, BRCA2 y VUS son negativos. Asesorar a estos pacientes es más difícil. Es probable que estos pacientes tengan una mutación aún no descubierta. El grupo recomienda el mismo seguimiento no quirúrgico, mamografía anual, RMN anual, alternadas cada 6 meses, con exámenes clínicos cada 6 meses y exámenes pélvicos anuales; así como investigar si son portadores de una mutación.
Estas pacientes deben de ser conscientes de estar en contacto con sus médicos para estar al tanto de nuevas pruebas genéticas.
Es probable que algunas de estas mujeres opten por la cirugía en ausencia de una mutación, esta decisión puede ser apropiada aunque no haya datos actuales que apoyen esta decisión. 
Seguimiento.
El grupo estuvo deacuerdo por unanimidad que en pacientes con mutaciones BRCA1/2 el seguimiento debe ser de por vida. 
Incluso con la cirugía se debe hacer un control, por cuanto la mastectomía solo es efectiva en la prevención en un 95%.
Se recomienda el examen anual de la pared torácica y el examen pélvico anual. El rol del Ca 12.5 y /o ecografía pélvica anual no está claro.
Orientación futura.
La información molecular y los perfiles genéticos de los tumores malignos tienen una gran importancia en el manejo del cáncer. 
Los avances en la identificación de marcadores genéticos permitirán predecir el riesgo de cáncer de mama y sus recurrencias.
En la próxima década la combinación de genes de alta y baja penetrancia permitirá identificar nuevos grupos de pacientes de riesgo. 
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Tabla 1. Factores de Riesgo.

– Mayor.
Mutación BRCA1/2 
Un familiar de primer grado con cáncer de mama antes de los 60 años 
Antecedentes de DCIS, LCIS, ADH, ALH 
Antecedentes personales de cáncer de mama u ovario. 
Densidad mamaria aumentada (controvertido) 
– Menor.
Nulípara o primer hijo después de los 35 años 
Lactancia (ninguna vs alguna) 
Menarquia antes de los 12 años 
Menopausia después de los 55 años. 
Antecedentes de THS (Controvertido) 
Obesidad 
Vida sedentária 
Cáncer de mama en familiares de segundo o tercer grado. 
Fumador prolongado. 
Bebedor de alcohol. 
Estado socio económico alto. 
Deficiencia vitamina D. 
Tabla 2. Riesgo de cáncer de mama por año en Factores de Riesgo Mayores.

Factor de Riesgo Mayor Riesgo por año.
Portador BRCA 1/2 …………………………2% – 3% (después de los 30 años) 
DCIS…………………………………………1-2% 
LCIS, ALH …………………………………. 1% 
Hiperplasia Ductal Atípica………………….. 0’5% 
Hiperplasia Ductal Atípica + fam 1er grado… 1% 
Antecedences de cáncer de mama invasivo….. 0’75% 
Edad >60 años ………………………………. 0’3% 

Tabla 3. Riesgo Relativo de Cáncer de Mama para Factores de Riesgo Mayores.

Factor RR
Edad 30 vs 60……………………………………..10 
LCIS, ALH, ADH……………………………….. 2-10 
Familiar 1er grado <60 años al diagnóstico…..….. 2-3 
Irradiación costal <30 años…………………..….. 5-20 
Mutación con alta penetrancia (BRCA1/2)…..…..10-20 

Tabla 4. Características de los tumores en Genes de Alta Penetrancia.
Inusual número de familiares afectos 
Ser joven en el momento del diagnóstico 
Múltiples cánceres en una misma persona 
Cánceres inusuales a edades tempranas 

Tabla 5. Riesgo de cáncer de Mama y Ovario en mujeres portadoras de mutaciones BRCA1/2.
Cáncer de Mama Cáncer de Ovario
% Riesgo por edad BRCA1 BRCA2 BRCA1 BRCA2
30………………………….3……….0…………………<2………..1
40…………………………21………17………………….5………..2
50…………………………39………34…………………20……….10
60…………………………58………48…………………40-50…….18
70…………………………69………74………………..50-60…….18
80…………………………81………85………………..>60………23
% riesgo por vida………………85………85…………………62………25
% riesgo en varones…………… 6……….7
% riesgo en población general No calculado por BRCA1/2
Mujeres……………………….12’5
Hombres………………………. <1
Cáncer de Ovario……………………………………………1-2

(King MC et al. Science, 2003; 302:643-646). 

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Gordon F. Schwartz, Kevin S. Hughes, Henry T. Lynch, Carol J. Fabian, Ian S. Fentiman,Mark E. Robson, Susan M. Domchek Lynn C. Hartmann, Roland Holland, David J. Winchester, and the Consensus Conference Comité

Cancer 2008; 113:2627–37