Autor del resumen:Dr. Màximo Izquierdo Sanz
Autor de la publicación:
Nombre de la publicación:BMC Cancer 2008, 8:377 doi: 10.1186/1471-2407-8-377
Fecha de la publicación:18/12/2008
Se ha probado in vitro la capacidad tumoricida de las fracciones fenólicas del EVOO comercial contra cáncer de mama HER2 positivo y HER2 negativo.
Todos los polifenoles principales del EVOO, inducían una gran tumoricidad, con altos niveles de apoptosis en la muerte de las células que sobreexpresaban HER2.
Un pequeño ARN de interferencia provoca el agotamiento de la proteína HER2 y el Lapatinib bloquea la actividad de la Tirosin Quinasa, ambos inducidos por los polifenoles del EVOO.
Los polifenoles disminuyen la proteína HER2 y reduce la autofosforilación de la tirosina del HER2, en tiempo y dosis dependiente.
Conclusión.- La capacidad de los derivados de los polifenoles EVVO para inhibir la actividad de HER2, mediante la inducción de la degradación proteosomal de la proteína HER2, junto al hecho de que los seres humanos han sido consumidores de olivas y aceite de oliva, apoyo la idea de que estos fotoquímicos podrían ser una excelente plataforma para el diseño de nuevos agentes anti HER2.
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Estudios caso control, de cohortes y epidemiológicos prospectivos, han dado lugar a resultados controvertidos del efecto protector del aceite de oliva, rico en la dieta mediterránea, contra varios tumores malignos, especialmente el cáncer de mama. (1-5)
Ácidos grasos monoinsaturados, como el ácido oleico y otros antioxidantes del aceite de oliva y vegetales crudos, están presentes en gran medida en la dieta, de una población de adquirir tumores sólidos. (Los hábitos alimentarios de la cuenca mediterránea).
Sant (6) analiza los datos del estudio prospectivo ORDET sobre hormonas, dieta y cáncer de mama (7), ha sugerido recientemente que los efectos de la dieta mediterránea pueden ser infravalorados cuando se valora globalmente los cánceres de mama HER2 positivos y HER2 negativos. HER2 está sobrexpresado en un 20% – 30% de los cánceres de mama invasivos, y se asocia a un mal pronóstico, una supervivencia libre de enfermedad y una supervivencia global disminuidas. (8-12)
Aunque un estudio observacional no es suficiente y son necesarios estudios caso control y estudios de cohortes, para establecer si el efecto protector de una dieta rica en aceite de oliva y verduras crudas, se limita a los cánceres de mama HER2 positivo, pudiendo diferir de los factores que influyen en la aparición de cánceres HER2 negativos. (6)
Además una dieta rica en aceite de oliva, ensaladas y verduras, puede tener un efecto protector contra el cáncer de mama HER2 positivo, debido a que algunos de sus componentes pueden disminuir la expresión de HER2. Los autores han demostrado que con una dieta rica en Aceite de Oliva Virgen (aceite de oliva obtenido solo por presentado, sin ningún proceso de refinado) actúan como un modulador negativo en los tumores inducidos en ratas con dimetilbenzo y antraceno, y dando mejor comportamiento clínico y unos tumores mas favorables. (13)
Estudios in vivo e in vitro, demostraron que el ácido oléico, el principal acido graso monoinsaturado del aceite virgen extra de oliva, evitaba la expresión del gen HER2 (14-19).
Los autores también han descrito que el polyphenol oleuropein agycole (un componente no glicérico del EVOO), fue capaz de revertir la resistencia del cáncer de mama al anticuerpo monoclonal anti HER2, el Trastuzumab (Herceptin) (20).
Sintetizar polifenoles del EVOO no resulta práctico, por lo que deben utilizarse procedimientos de aislamiento.
Se reporta por primera vez que los polifenoles del EVOO pueden inhibir eficazmente la actividad de la HER2 protein quinasa. Los autores sugieren que es la base para diseñar nuevos fármacos anti HER2.
Fueron necesarias concentraciones superiores a 100 µM para lograr las respuestas citotóxicas.
Los EVOO fenólicos que contenían secoiridoids DAOA, oleuropein aglycone, y ligstroside aglycone fueron los más potentes en la disminución de la viabilidad de las células del cáncer de mama.
La forma precursora, el oleuropein glucósido fue significativamente menos eficaz que los derivados aglicosados del oleuropein, lo que revela que la fracción de glucosa en la estructura del oleuropein afecta a la actividad contra el cáncer de mama.
Las células SKBR3, representan un cáncer de mama in vitro, que se caracteriza por tener el gen HER2 amplificado, con sobreexpresión de la proteína del receptor HER2, proliferación celular y supervivencia HER2 dependiente. (38,39)
Para estudiar los efectos tumoricidas de los polifenoles del EVOO contra la sobreexpresión del HER2 en las células de cáncer de mama, se estudió su efecto en células MCF-7 (células de cáncer de mama que expresan niveles fisiológicos de HER2) y en células pBASE (expresan 70 veces en nivel de HER2 en comparación con MCF-7), el efecto fue comparable. (40)
Los fenoles también promueven la apoptosis de la célula ante altos niveles de HER2. Un tratamiento con DAOA (Deacetoxy oleuropein aglycone) aumenta la muerte celular por apoptosis.
La sobreexpresión de HER2 en las células de cáncer de mama, disminuye significativamente la capacidad de las células para superar las lesiones inducidas por los polifenoles del EVOO.
Los polifenoles del EVOO fueron inefectivos en HER2 negativo.
Los resultados sugieren que los polifenoles del EVOO disminuyen el crecimiento de las células del cáncer de mama que sobreexpresan HER.
Los polifenoles del EVOO actúan sobre HER2, no sobre receptores de HER1. (20)
Sorprendentemente la expresión de HER2 disminuyó entre un 68% y un 86% en presencia de 100 micras de polifenoles de EVVO (fracciones 5 y 6 de pinoresinol y acetoxipinoresinol).
Estos hallazgos ponen de manifiesto por primera vez que los fenoles presentes en el Aceite Extra Virgen de Oliva (EVOO) disminuyen considerablemente la sobreexpresión de HER2 en las células de cáncer de mama.
Desde que apigenin y luteolina, dos flavonoides naturales estructuralmente relacionados con la EVOO polifenoles, se ha comprobado que inhiben la tirosina y la fosforilación agotan la proteína HER2 mediante su degradación. [41-43]
Este mecanismo de los polifenoles del EVOO puede contribuir a la lucha contra el HER2.
Una combinación secuencial de Lapatinib seguido de un tratamiento a dosis subóptimas de 1+-fracción acetoxypinoresinol-rica 6 y fracción DAOD-rica 4, demostró un efecto antagónico de naturaleza protectora en sus interacciones citotóxicas.
Estos hallazgos sugieren que los polifenoles podrían inhibir la proteína HER2 quinasa. Los niveles de proteína HER2 disminuyeron de forma dependiente del tiempo de exposición a los polifenoles de EVOO.
Los últimos resultados sugieren que los polifenoles del EVVO afectan a la incidencia, el comportamiento agresivo y el manejo terapéutico del oncogén HER2.
En estudios en ratas, una dieta rica en EVVO actúa como modulador negativo de la carcinogénesis mamaria inducida por agentes genotóxicos, dando lugar a tumores mamarios con un patrón histológico y un comportamiento clínico más favorable. (13,14)
Los autores han demostrado que una dieta rica en EVVO influye negativamente en la carcinogénesis mamaria experimental, modificando los niveles de expresión de ARMm HER2 (14).
En cáncer de mama in vitro con el gen HER2 amplificado y la proteína HER2 sobreexpresada, la suplementación exógena con acido oléico, se vio que disminuía de forme importante la expresión de HER2 y además mejoraba la inhibición del crecimiento y los efectos del anticuerpo monoclonal Trastuzumab (Herceptin). (15,17)
Las conclusiones anteriores han provocado un gran interés, dado que no se ha notificado toxicidad alguna con el aceite de oliva, ya que sugerían que una dieta rica en Aceite Extra Virgen de Oliva podía tener implicaciones importantes en la prevención y tratamiento de carcinomas HER2 positivos.
Conclusión.
Este estudio revela por primera vez que todas las grandes familias de polifenoles de Aceite Extra Virgen de Oliva, afectan de forma significativa la proliferación de las células de cáncer de mama y su supervivencia debido a la regulación de la expresión de HER2 y su actividad. Esto sugiere que los polifenoles podían ser una base para el diseño de nuevos fármacos.
Dietas ricas en Aceite Extra Virgen de Oliva se relacionan con una disminución del riesgo de cáncer de mama.
Estos resultados sugieren la necesidad de iniciar estudios clínicos, ya que podría ser una nueva forma de manejar los cáncer de mama HER2 positivos.
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Javier A Menendez, Alejandro Vazquez-Martin1, Rocio Garcia-Villalba, Alegria Carrasco-Pancorbo, Cristina Oliveras-Ferraros, Alberto Fernandez-Gutierrez and Antonio Segura-Carretero.
BMC Cancer 2008, 8:377 doi: 10.1186/1471-2407-8-377
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Bibliografía
1. Trichopoulou A, Lagiou P, Kuper H, Trichopoulos D: Cancer andMediterranean dietary traditions. Cancer Epidemiol Biomarkers
Prev 2000, 9:869-873.
2. Simopoulos P: : What is so special about the diet of Greece? The scientific evidence. J Nutr 2001, 131(11 Suppl):3065S-3073S.
3. Simopoulos AP: The traditional diet of Greece and cancer. Eur J Cancer Prev 2004, 13:219-230.
4. Perez-Jimenez F, Alvarez de Cienfuegos G, Badimon L, Barja G, Battino M, Blanco A, Bonanome A, Colomer R, Corella-Piquer D, et al.:International conference on the healthy effect of virgin olive oil. Eur J Clin Invest 2005, 35:421-424.
5. Colomer R, Menendez JA: Mediterranean diet, olive oil and cancer.Clin Transl Oncol 2006, 8:15-21.
6. Sant M, Allemani C, Sieri S, Krogh V, Menard S, Tagliabue E, Nardini E, Micheli A, Crosignani P, Muti P, Berrino F: Salad vegetables dietary pattern protects against HER-2-positive breast cancer:A prospective Italian study. Int J Cancer 2007, 121:911-914.
7. Sieri S, Krogh V, Pala V, Muti P, Micheli A, Evangelista A, Tagliabue G,Berrino F: Dietary patterns and risk of breast cancer in the ORDET cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004,13:567-572.
8. Harari D, Yarden Y: Molecular mechanisms underlying ErbB2/HER2 action in breast cancer. Oncogene 2000, 19:6102-6114.
9. Yarden Y: Biology of HER2 and its importance in breast cancer. Oncology 2001, 61(Suppl 2):1-13.
10. Yarden Y, Sliwkowski MX: Untangling the ErbB signalling network.Nat Rev Mol Cell Biol 2001, 2:127-137.
11. Hynes NE, Lane HA: ERBB receptors and cancer: the complexity of targeted inhibitors. Nat Rev Cancer 2005, 5:341-354.
12. Nahta R, Yu D, Hung MC, Hortobagyi GN, Esteva FJ: Mechanisms of disease: understanding resistance to HER2-targeted therapy in human breast cancer. Nat Clin Pract Oncol 2006, 3:269-280.
13. Solanas M, Hurtado A, Costa I, Moral R, Menendez JA, Colomer R,Escrich E: Effects of a high olive oil diet on the clinical behaviour and histopathological features of rat DMBA-induced mammary tumors compared with a high corn oil diet. Int J Oncol 2002, 21:745-753.
14. Moral R, Solanas M, Garcia G, Colomer R, Escrich E: Modulation of EGFR and neu expression by n-6 and n-9 high-fat diets in experimental mammary adenocarcinomas. Oncol Rep 2003,10:1417-1424.
15. Menendez JA, Ropero S, Lupu R, Colomer R: Dietary fatty acids regulate the activation status of Her-2/neu (c-erbB-2) oncogene in breast cancer cells. Ann Oncol 2004, 15:1719-1721.
16. Menendez JA, Vellon L, Colomer R, Lupu R: Oleic acid, the main monounsaturated fatty acid of olive oil, suppresses Her-2/neu (erbB-2) expression and synergistically enhances the growth inhibitory effects of trastuzumab (Herceptin) in breast cancer cells with Her-2/neu oncogene amplification.Ann Oncol 2005, 16:359-371.
17. Nelson R: Oleic acid suppresses overexpression of ERBB2oncogene. Lancet Oncol 2005, 6:69.
18. Menendez JA, Papadimitropoulou A, Vellon L, Lupu R: A genomic explanation connecting “Mediterranean diet”, olive oil and cancer: Oleic acid, the main monounsaturated Fatty acid of olive oil, induces formation of inhibitory “PEA3 transcription factor-PEA3 DNA binding site” complexes at the Her-2/neu (erbB-2) oncogene promoter in breast, ovarian and stomach cancer cells. Eur J Cancer 2006, 42:2425-2432.
19. Menendez JA, Lupu R: Mediterranean dietary traditions for the molecular treatment of human cancer: anti-oncogenic
actions of the main olive oil’s monounsaturated fatty acidoleic acid (18:1n-9). Curr Pharm Biotechnol 2006, 7:495-502.
20. Menendez JA, Vazquez-Martin A, Colomer R, Brunet J, Carrasco-Pancorbo A, Garcia-Villalba R, Fernandez-Gutierrez A, Segura-Carretero A: Olive oil’s bitter principle reverses acquired autoresistance to trastuzumab (Herceptin) in HER2-overexpressing breast cancer cells. BMC Cancer 2007, 7:80.
21. Owen RW, Giacosa A, Hull WE, Haubner R, Spiegelhalder B, Bartsch H: The antioxidant/anticancer potential of phenolic compounds isolated from olive oil. Eur J Cancer 2000, 36:1235-1247.
22. Visioli F, Galli C: Olive oil: more than just oleic acid. Am J Clin Nutr 2000, 72:853.
23. Beauchamp GK, Keast RS, Morel D, Lin J, Pika J, Han Q, Lee CH,Smith AB, Breslin PA: Phytochemistry: ibuprofen-like activity in extra-virgin olive oil. Nature 2005, 437:45-46.
24. Fogliano V, Sacchi R: Oleocanthal in olive oil: between myth and reality. Mol Nutr Food Res 2006, 50:5-6.
25. Galli C, Visioli F: Antioxidant and other activities of phenolics in olives/olive oil, typical components of the Mediterranean diet. Lipids 1999, 34(Suppl):S23-S26.
26. Visioli F, Poli A, Gall C: Antioxidant and other biological activities of phenols from olives and olive oil. Med Res Rev 2002,22:65-75.
27. Visioli F, Galli C: Phenolics from olive oil and its waste products.Biological activities in in vitro and in vivo studies. World Rev Nutr Diet 2001, 88:233-237.
28. Visioli F, Galli C: Biological properties of olive oil phytochemicals. Crit Rev Food Sci Nutr 2002, 42:209-221.
29. Hashim YZ, Eng M, Gill CI, McGlynn H, Rowland IR: Components of olive oil and chemoprevention of colorectal cancer. Nutr Rev 2005, 63:374-386.
30. Owen RW, Mier W, Giacosa A, Hull WE, Spiegelhalder B, Bartsch H:Identification of lignans as major components in the phenolic fraction of olive oil. Clin Chem 2000, 46:976-988.
31. Buiarelli F, Di Berardino S, Coccioli F, Jasionowska R, Russo MV:Determination of phenolic acids in olive oil by capillary electrophoresis.Ann Chim 2004, 94:699-705.
32. Carrasco Pancorbo A, Cruces-Blanco C, Segura Carretero A, Fernandez Gutierrez A: Sensitive determination of phenolic acids in extra-virgin olive oil by capillary zone electrophoresis. J Agric Food Chem 2004, 52:6687-93.
33. Lavelli V, Bondesan L: Secoiridoids, tocopherols, and antioxidant activity of monovarietal extra virgin olive oils extracted from destoned fruits. J Agric Food Chem 2005, 53:1102-1107.
34. Gomez Caravaca AM, Carrasco Pancorbo A, Canabate Diaz B, Segura Carretero A, Fernandez Gutierrez A: Electrophoretic identification and quantitation of compounds in the polyphenolic fraction of extra-virgin olive oil. Electrophoresis 2005, 26:3538-3551.
35. Carrasco-Pancorbo A, Arraez-Roman D, Segura-Carretero A, Fernandez-Gutierrez A: Capillary electrophoresis-electrospray ionization-mass spectrometry method to determine the phenolic fraction of extra-virgin olive oil. Electrophoresis 2006,27:2182-2196.
36. Carrasco-Pancorbo A, Gomez-Caravaca AM, Cerretani L, Bendini A,Segura-Carretero A, Fernandez-Gutierrez A: Rapid quantification of the phenolic fraction of Spanish virgin olive oils by capillary electrophoresis with UV detection. J Agric Food Chem 2006,54:7984-7991.
37. Carrasco-Pancorbo A, Neususs C, Pelzing M, Segura-Carretero A,Fernandez-Gutierrez A: CE- and HPLC-TOF-MS for the characterization of phenolic compounds in olive oil. Electrophoresis 2007, 28:806-821.
38. Yakes FM, Chinratanalab W, Ritter CA, King W, Seelig S, Arteaga CL:Herceptin-induced inhibition of phosphatidylinositol-3kinase and Akt is required for antibody-mediated effects on p27, cyclin D1, and antitumor action. Cancer Res 2002,62:4132-4141.
39. Diermeier S, Horvath G, Knuechel-Clarke R, Hofstaedter F, Szollosi J, Brockhoff G: Epidermal growth factor receptor coexpression modulates susceptibility to Herceptin in HER2/neu overexpressing breast cancer cells via specific erbB-receptor interaction and activation. Exp Cell Res 2005, 304:604-619.
40. Benz CC, Scott GK, Sarup JC, Johnson RM, Tripathy D, Coronado E,Shepard HM, Osborne CK: Estrogen-dependent, tamoxifenresistant tumorigenic growth of MCF-7 cells transfected with HER2/neu. Breast Cancer Res Treat 1992, 24:85-95.
41. Way TD, Kao MC, Lin JK: Apigenin induces apoptosis through proteasomal degradation of HER2/neu in HER2/neu-overexpressing breast cancer cells via the phosphatidylinositol 3-kinase/Akt-dependent pathway. J Biol Chem 2004,279:4479-4489.
42. Way TD, Kao MC, Lin JK: Degradation of HER2/neu by apigenin induces apoptosis through cytochrome c release and caspase-3 activation in HER2/neu-overexpressing breast cancer cells. FEBS Lett 2005, 579:145-52.
43. Chiang CT, Way TD, Lin JK: Sensitizing HER2-overexpressing cancer cells to luteolin-induced apoptosis through suppressing p21WAF1/CIP1 expression with rapamycin. Mol Cancer Ther 2007, 6:2127-2138.
44. Hollywood DP, Hurst HC: Targeting gene transcription: a new strategy to down-regulate c-erbB-2 expression in mammary carcinoma. Br J Cancer 1995, 71:753-757.
45. Hurst HC: Update on HER-2 as a target for cancer therapy:the ERBB2 promoter and its exploitation for cancer treatment.Breast Cancer Res 2001, 3:395-398.
46. Vissers MN, Zock PL, Roodenburg AJC, Leenen R, Katan MB: Olive oil phenols are absorbed in humans. J Nutr 2002, 132:409-417.
47. Visioli F, Galli C, Bornet F, Mattei A, Patelli R, Galli G, Caruso D:Olive oil phenolics are dose-dependently absorbed in humans. FEBS Lett 2000, 468:159-160.
48. Scalbert A, Williamson G: Dietary intake and bioavailability of polyphenols. J Nutr 2000, 130:2073S-2085S.
49. Vissers MN, Zock PL, Roodenburg AJC, Leenen R, Katan MB: Olive oil phenols are absorbed in humans. J Nutr 2002, 132:409-417.
50. Paganga G, RiceEvans CA: The identification of flavonoids as glycosides in human plasma. FEBS Lett 1997, 401:78-82.
51. Saarinen NM, Power KA, Chen J, Thompson LU: Lignans are accessible to human breast cancer xenografts in athymic mice. Nutr Cancer 2008, 60:245-250.
52. Thompson LU, Chen JM, Strasser-Weippl K, Goss PE: Dietary flaxseed alters tumor biological markers in postmenopausal breast cancer. Clin Cancer Res 2005, 11:3828-3835.
