Tratamiento hormonal más Ácido Zoledrónico en pacientes premenopáusicas con cáncer de mama

La supresión ovárica con Tamoxifeno es el tratamiento estándar en pacientes con cáncer de mama hormonosensible. En pacientes postmenopaúsicas los inhibidores de la Aromatasa son superiores al Tamoxifeno, y datos preclínicos sugieren que el ácido zoledrónico tiene propiedades antitumorales.

Se examina los efectos de añadir ácido zoledrónico a la combinación de Goserelin más Tamoxifeno o Goserelin más Inhibidores de la Aromatasa, en pacientes premenopáusicas con cáncer de mama hormonosensible.

Se ramdomiza 1803 pacientes que reciben Goserelin (3’6mgr subcutáneo cada 28 días) añadiendo Tamoxifeno (20 mgr /día) o Anastrozol (1mgr/día), con o sin Ácido Zoledrónico (4mgr IV cada 6 meses durante 3 años). Se valoró la Supervivencia Libre de Enfermedad (SLE), y la Supervivencia Global (SG).

Con un seguimiento medio de 47’8 meses, la SLE con Tamoxifeno fue 92’8%, 92’0% con Anastrozol, 90’8% en el grupo que recibía tratamiento hormonal solamente, y 94’0% en el grupo que recibía tratamiento hormonal más ácido zoledrónico. No hubo diferencias significativas en la SLE entre los grupos de Anastrozol y Tamoxifeno. El tratamiento Hormonal más Ácido Zoledrónico mejoró en un 36% el riesgo de progresión de la enfermedad, la disminución del riesgo de muerte no fue significativa. Conclusión.- Añadir Ácido Zoledrónico al tratamiento hormonal mejora la Supervivencia Libre de Enfermedad en pacientes premenopáusicas con cáncer de mama hormonosensible.

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El manejo del cáncer de mama hormonosensible en pacientes premenopáusicas es controvertido, en mujeres postmenopaúsicas los inhibidores de la aromatasa han demostrado un mayor beneficio que el Tamoxifeno. (1,2,3,4,5,6), su beneficio en pacientes premenopáusicas es desconocido (7).

El uso de análogos de gonadotropina y Tamoxifeno en pacientes premenopáusicas es tan eficaz como la quimioterapia y es mejor tolerado. (8,9,10,11,12)

En un estudio en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama avanzado, el tratamiento con agonistas más inhibidores de aromatasa disminuyó un 76% más los niveles de estrógeno circulante. (13) Por esta razón los Inhibidores de Aromatasa están siendo investigados como alternativa al Tamoxifeno en pacientes con cáncer de mama en estadio inicial. (11)

El Ácido Zoledrónico previene la pérdida ósea asociada con los inhibidores de aromatasa en pacientes postmenopaúsicas (14,15) y premenopáusicas con cáncer de mama inicial (16,17).

Hay evidencias de que tiene propiedades antitumorales y antimetastásicas, como la inhibición de la angiogenesis, inhibición de la invasión de células tumorales y adherencia al hueso, e inducción de la apoptosis. Hay una sinergia con la quimioterapia y los efectos inmunomoduladores a través de la inducción de los linfocitos T, (18,19,20,21,22).

Esto motivó el estudio Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group trial 12 (ABCSG 12), que valora la eficacia de tres años de tratamiento de supresión ovárica (Goserelin 3’6 mgr cada 28 días) mas Anastrozol (1mgr día) o Tamoxifeno (20mgr día) con o sin Ácido Zoledrónico (8 mgr IV cada 4 semanas) en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama inicial.

Participaron 1803 pacientes entre 1999 y 2006, la edad media fue de 45 años, el 75% eran T1 y el 30% tenían ganglios positivos. Todos los tumores eran receptor de estrógeno positivo, receptor de progesterona positivo, o ambos; el 85% de los pacientes eran muy sensibles al tratamiento hormonal y el 5’4%habían recibido quimioterapia neoadyuvante.

Con un seguimiento medio de 47’8 meses hubo 42 muertes, 30 recidivas locales, 70 recidivas a distancia (39 en hueso), 16 cánceres de mama contralateral y 19 nuevos tumores primarios no localizados en la mama.

No hubo diferencias significativas entre el Anastrozol y el Tamoxifeno en supervivencia libre de enfermedad, supervivencia libre de recurrencia y supervivencia global.

Añadir Ácido Zoledrónico mejoró la supervivencia libre de enfermedad, la mejora de un 3’2 % representa una reducción de un 36% del riesgo de progresión de la enfermedad. (p=0’01).

En los dos grupos de pacientes que recibieron Ácido Zoledrónico hubo 16 muertes comparado con las 26 muertes de los grupos que recibieron solamente tratamiento hormonal (debido al escaso número aunque hay una disminución del riesgo de muerte del 32% no es significativo).

Los resultados del estudio muestran que las mujeres premenopáusicas con cáncer de mama inicial tienen una supervivencia libre de enfermedad si son tratadas con Anastrozol o con Tamoxifeno. Añadir Ácido Zoledrónico al tratamiento hormonal aumenta la SLE .

La diferencia absoluta en la SLE fue de 3’2% a favor de las pacientes que recibieron Ácido Zoledrónico (p=0’01), esta diferencia es similar a la diferencia de los estudios que comparan Anastrozol y Tamoxifeno en mujeres postmenopaúsicas. (5,28), estos datos refuerzan la idea que pacientes con cáncer de mama dentro del grupo de bajo riesgo o riesgo intermedio en estadio inicial y sensibles a la hormonoterapia, pueden evitar los efectos adversos de un tratamiento citotóxico después del tratamiento locoregional. (29)

En el estudio el tratamiento con Goserelin fue durante 3 años, en base al estudio ABCSG-12 (Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group trial 5)(10)

La duración del tratamiento hormonal en pacientes premenopáusicas varia entre 2 y 5 años, los datos de ABCSG-12 indica que la supresión del ovario con hormonoterapia durante 3 años, en paciente con riesgo bajo o moderado, se obtiene un excelente resultado. Se estima que es necesario tratar 31v pacientes con Ácido Zoledrónico para evitar la progresión en un paciente. (Con un seguimiento medio de 43 a 60 meses) (30) 

Todo esto ha supuesto un cambio en las pautas de tratamiento, al añadir Ácido Zoledrónico al tratamiento hormonal en cáncer de mama.

El beneficio del Ácido Zoledrónico se puede explicar porque inhibe la adhesión de las células tumorales, la invasión, la proliferación y la apoptosis.

También retraso la progresión de la enfermedad en modelos animales y actúa sinergicamente con la quimioterapia (18,20,21,22,31,33,34,35,26). Los primeros datos sugieren que puede estimular la inmunidad antitumoral (37,38) y tener efectos antiangiogénicos (22).

En el estudio Zometa-Femara, el ácido zoledrónico disminuyó significativamente las recurrencias en pacientes postmenopaúsicas con cáncer de mama precoz.

Varios estudios han demostrado una menor incidencia de micrometástasis en médula ósea en pacientes con cáncer de mama que han recibido Ácido Zoledrónico. (20,36,43)

Los datos del estudio muestran que el Ácido Zoledrónico puede tener efectos antitumorales tanto en el hueso como fuera de él.

Se la reportado una mejor SLE con bifosfonatos (44), pero un metaanálisis no vio diferencias en la supervivencia global, supervivencia libre de metástasis óseas o supervivencia libre de metástasis no esqueléticas al comparar el tratamiento adyuvante con o sin Clodronato.(45)

En el estudio el Ácido Zoledrónico no mejora significativamente la Supervivencia Global, causó sorpresa la similar Supervivencia Libre de Enfermedad con Anastrozol y con Tamoxifeno, dado la superioridad de los Inhibidores en pacientes postmenopaúsicas. (1, 2, 3, 4, 5,46)

La experiencia clínica con Inhibidores de Aromatasa en premenopáusicas es limitada, a largo plazo la administración de Goserelin puede disminuir los niveles de andrógenos y limitar la actividad de la aromatasa.

Los bifosfonatos pueden provocar fiebre transitoria y dolor óseo, especialmente después de la primera perfusión.

No hubo Osteonecrosis (47, 48, 49) en ningún paciente del estudio, que recibió quimioterapia, radioterapia y bifosfonatos, coincidiendo con otros estudios en que también se administró Ácido Zoledrónico 4mgr cada 6 meses. (39) Tampoco hubo toxicidad renal.

Conclusión.- En mujeres premenopáusicas con cáncer de mama hormonosensible, con un seguimiento de 47’8 meses, el tratamiento con Goserelin mas Anastrazol fue similar a Goserelin más Tamoxifeno, añadir Ácido Zoledrónico mejoró significativamente la Supervivencia Libre de Enfermedad.

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NEJM, 2009; 360:679-691
Michael Gnant, M.D., Brigitte Mlineritsch, M.D., Walter Schippinger, M.D., et al.

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