Triple-negative breast cancer: therapeutic options

Los tumores triple negativos se definen como aquellos tumores que no expresan el receptor de estrógeno (RE), el receptor de progesterona (RP) y el receptor de HER2. Representa el 15% de todos los cánceres de mama, son más frecuentes en mujeres africanas y afroamericanas premenopáusicas. Estos tumores tienen un número de recidivas locales y sistémicas. Histológicamente son mal diferenciados. Las pacientes con mutaciones de BRCA1 desarrollan este tipo de tumores.

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El cáncer de mama es una enfermedad frecuente (1), aumentado su incidencia en el mundo, pero en las últimas décadas la mortalidad ha disminuido (2), debido al chequeo (3), el mejor tratamiento local (4) y sobre todo por los tratamientos sistémicos adyuvantes (5). Algunos tratamientos van dirigidos a receptores del tumor, como el Tamoxifeno y Trastuzumab, a diferencia de los tratamientos con quimioterapia.
La mayoría de los tumores tienen receptores positivos, solo el 15% son triple negativos (6,7), siendo estos tumores resistentes al tratamiento hormonal y al Trastuzumab.
Objetivos potenciales de tratamiento son los receptores de membrana del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), c-KIT protein quinasa, componentes de la vía de la proteína mitógena activada (MAP), componentes de la vía de la protein quinasa B (AKT), inducir daños en el DNA producidos por la quimioterapia, e inhibir la reparación del DNA, inhibiendo la ADP ribosa polimerasa1 (PARP1).
Los tumores Triple Negativos se caracterizan por una sobreexpresión de EGFR y c-KIT, con una elevada proliferación a través de las vías MAP quinasa y Akt, una elevada tasa de DNA alterado y con una vías de reparación del DNA alteradas, frecuentemente el p53 mutado y un fenotipo BRCA1. (Fig 1).

Hasta hace poco el cáncer de mama se clasificaba en base a su morfología celular y la presencia de receptores (RE, RP, HER2) identificados por tinción inmunohistoquímica.Esta clasificación ha demostrado su utilidad pronostica y predictiva y para recomendaciones en el tratamiento.
La expresión de los genes ha permitido clasificar los tumores, en función de la llamada firma genética. El estudio de Perou y cols (8) permitió clasificar los tumores en función de los genes (Luminar A, Luminar B, HER2+, Basal y Normal).
En su estudio, Perú y 
cols (8) hizo arrays de expresión del ARN en una serie de 
cánceres de mama, y los resultados de las muestras individuales fueron agrupados con arreglo a 
similitudes en la expresión genética. Este estudio 
puso claramente de manifiesto la heterogeneidad molecular de mama, pero también demostró la existencia la existencia de subgrupos moleculares con características similares (Luminal A, Luminal B, HER2+, Subtipo Basal, Mama Normal). El subtipo Luminal A: RE+ y/o RP+, Luminal B: RE+, y/o RP+, HER2+, basal: RE-, RP-, HER2-, citoqueratina 5/6 positivas y/o HER1+, HER2+: RE-, RP-, HER2+ son tumores triples negativos con citoqueratinas 5/6 y 17 positivas, y mama normal.
Los tumores basales representan el 15% de todos los tumores de mama (9), no todos los tumores triple negativos son basales.
Los cánceres de mama Triple negativos se caracterizan por ser agresivos, diversos estudios señalan un curso clínico malo (9, 10,11, 12,13), y dos estudios señalan un peor curso clínico que los tumores HER2+ (9,10).
En un estudio retrospectivo la supervivencia libre de enfermedad y global fue inferior en los casos de triple negativos que no expresaban las citoqueratinas basales. (14)
Estos tumores tienen una mayor tasa de metástasis viscerales que óseas (15,16), una alta tasa de metástasis cerebrales (17), una alta tasa de recidivas locales (28), y se presentan en pacientes más jóvenes (27), comparados con los otros subtipos.
Un estudio (12) dijo que los tumores basales (CK5/6+) tenían una débil correlación entre tamaño tumoral y ganglios positivos, comparado con aquellos tumores que no expresan CK5/6. Este hecho junto al predominio de metástasis viscerales sugiere que estos tumores tienen un mecanismo de metastatizar específico.
El fenotipo cáncer de mama triple negativo tiene una mayor incidencia en mujeres afroamericanas, sobre todo premenopáusicas. (18)
En un estudio ramdomizado en Nigeria (19), el 66’9% eran premenopáusicas, con una edad media de 43’8 años. Solo el 22’3% eran RE+ y el HER2 era positivo en el 18’9%. El 59% de las pacientes tenían tumores basales.
Los tumores basales presentan una mayor incidencia de p53 mutado. (20)
Hay similitudes entre los tumores triple negativos y los tumores desarrollados en portadores de una mutación BRCA1 (RE-, alto grado nuclear, alto Ki67, CK 5/6 +, expresión EGFR (12,21).Ambos grupos de pacientes tienen un mal pronóstico (12,22), independientemente del estado de los ganglios linfáticos. (12)
Los tumores asociados a BRCA1 tienen una gran similitud a los cánceres triple negativos. El p53 esta frecuentemente mutado, aunque as mutaciones son distintas. El no funcionamiento del p53 es probablemente importante en facilitar la supervivencia de la célula en un contexto de anomalías genéticas. El c-myc esta amplificado en un 53% de los tumores relacionados con una mutación de BRCA1 y podría dar señales de proliferación y progresión tumoral. (23)
Hay cada vez mas evidencia que defectos en la reparación del DNA, defectos característicos de BRCA1, confieren sensibilidad a ciertos agentes sistémicos, pudiendo ser importante en el tratamiento de los cánceres de mama triple negativos.
Estudios in vitro señalan una gran sensibilidad a la mitomicina-c (24) y al platino (25), así como al etoposito y bleomicina, y resistencia a los taxanos y las vincas (26). Hay pocos datos clínicos que apoyen estas observaciones in vitro. Dos series pequeñas han señalado una gran sensibilidad en tumores asociados a BRCA1 lo BRCA 2 a la neoadyuvancia con doxorrubicina y ciclofosfamida (27,28).
Actualmente no se recomienda un tratamiento específico, los estudios de quimiosensibilidad se han realizado con quimioterapia neoadyuvante.En un estudio prospecto con quimioterapia neoadyuvante con paclitaxel y doxorrubicina se vio un quimiosensibilidad en el 45% de los tumores basales, un 45% en tumores HER positivos y solamente un 6% en tumores Luminares. (24) 
Estos datos contrastan con los obtenidos en estudios preclínicos (26) que sugerían una resistencia a los taxanos. Pero en este estudio se administraron de forma secuencial con Fluoracilo, Doxorrubicina y Ciclofosfamida.
Se ha reportado una resistencia a las antraciclinas con el p53 mutado (25), pero no en otros estudios (26)
Actualmente han aparecido nuevos tratamientos que van contra las vías de proliferación, a través de las citoquinas, factores de crecimiento, o activando receptores intracelulares que provocan una comunicación con el nucleolo y lograr cambios en la expresión de los genes, se trata de protein quinasas que controlan la actividad enzimática, interaccionando con otras moléculas y dando una resistencia a su degradación. 
Muchas de estas vías están mutadas en las células cancerosas y representan un objetivo en el tratamiento. Existen dos vías principales, la PI3K (Phosphoinositide 3-OH quinasa) y la MAP (protein quinasa mitógeno activado) que activa factores de trascripción, como el c-myc. 
La sobreexpresión del factor de crecimiento (EGFR) es frecuente en los cánceres de mama triple negativos. El EGFR se ha inhibido con éxito en otros tumores, usando anticuerpos como el cituximab (27) o inhibidores del receptor de la fosforilización, gefitinib y erlotinib (28). Actualmente hay en curso estudios con cefuximab solo o en combinación con carboplatino. 
El factor de crecimiento c-KIT se expresa en el 30% de los tumores basales (14), Imatinib inhibe el c-KIT.
Como conclusión vemos que están surgiendo un gran número de tratamientos, muchos de los cuales podrán ser aplicados a los cánceres de mama triple negativos. Es posible que los tumores Triple Negativos se subclasifiquen en varios subtipos y que puedan precisar diferentes tratamientos.

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Susan Cleator, Wolfgang Heller, R Charles Coombes
Lancet Oncol 2007; 8: 235–44

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Bibliografía

1. Kamangar F, Dores GM, Anderson WF. Patterns of cancer incidence, mortality, and prevalence across five continents: defining priorities to reduce cancer disparities in different geographic regions of the world. J Clin Oncol 2006; 24: 2137–50.

2. Peto R, Boreham J, Clarke M, et al. UK and USA breast cancer deaths down 25% in year 2000 at ages 20-69 years. Lancet 2000; 355: 1822.

3. Berry DA, Cronin KA, Plevritis SK, et al. Effect of screening and adjuvant therapy on mortality from breast cancer. N Engl J Med 2005; 353: 1784–92.

4. Overgaard M, Jensen MB, Overgaard J, et al. Postoperative
Radiotherapy in high-risk postmenopausal breast-cancer Patients given adjuvant Tamoxifen: Danish Breast Cancer Cooperative Group DBCG 82c randomised trial. Lancet 1999; 353: 1641–48.

5. Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365: 1687–717.

6. Konecny G, Pauletti G, Pegram M, et al. Quantitative association between HER-2/neu and steroid hormone receptors in hormone receptor-positive primary breast cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95: 142–53.

7. Slamon DJ, Godolphin W, Jones LA, et al. Studies of the HER-2/neu proto-oncogene in human breast and ovarian cancer. Science 1989;244: 707–12.

8. Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature 2000; 406: 747–52.

9. Nielsen TO, Hsu FD, Jensen K, et al. Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Clin Cancer Res 2004; 10: 5367–74.

10. Abd El-Rehim DM, Ball G, Pinder SE, et al. High-throughput protein expression analysis using tissue microarray technology of a large well-characterised series identifies biologically distinct classes of breast cancer confirming recent cDNA expression analyses.Int J Cancer 2005; 116: 340–50.

11. Abd El-Rehim DM, Pinder SE, Paish CE, et al. Expression of luminar and basal cytokeratins in human breast carcinoma. J Pathol 2004;203: 661–71.

12. Foulkes WD, Brunet JS, Stefansson IM, et al. The prognostic implication of the basal-like (cyclin E high/p27 low/p53+/glomeruloid-microvascular-proliferation+) phenotype of BRCA1-related breast cancer. Cancer Res 2004; 64: 830–35.

13. van de Rijn M, Perou CM, Tibshirani R, et al. Expression of cytokeratins 17 and 5 identifies a group of breast carcinomas with poor clinical outcome. Am J Pathol 2002; 161: 1991–96.

14. Banerjee S, Reis-Filho JS, Ashley S, et al. Basal-like breast carcinomas:clinical outcome and response to chemotherapy. J Clin Pathol 2006;59: 729–35.

15. Osbourne CR, Kannan L, Ashfaq R, et al. Clinical and pathological characterization of basal-like breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2005: 118.

16. Rodriguez-Pinilla SM, Sarrio D, Honrado E, et al. Prognostic significance of basal-like phenotype and fascine expression in nodenegative invasive breast carcinomas. Clin Cancer Res 2006;12: 1533–39.

17. Tsuda H, Takarabe T, Hasegawa F, et al. Large, central acellular zones indicating myoepithelial tumor differentiation in high-grade invasive ductal carcinomas as markers of predisposition to lung and brain metastases. Am J Surg Pathol 2000; 24: 197–202.

18. Carey LA, Perou CM, Livasy CA, et al. Race, breast cancer subtypes, and survival in the Carolina Breast Cancer Study. JAMA 2006;295: 2492–502.

19. Olopade OI, Ikpatt F, Perou CM. Intrinsic Gene Expression” subtypes correlated with grade and morphometric parameters reveals a high proportion of aggressive basal-like tumors among black women of African ancestry. 2004 ASCO Annual Meeting, New Orleans, LA,USA; June 5–8, 2004 (Astr. 9509).

20. Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R, et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci USA 2001; 98: 10869–74.

21. Turner N, Tutt A, Ashworth A. Hallmarks of ‘BRCAness’ in sporadic cancers. Nat Rev Cancer 2004; 4: 814–19.

22. Stoppa-Lyonnet D, Ansquer Y, Dreyfus H, et al. Familial invasive breast cancers: worse outcome related to BRCA1 mutations. J Clin Oncol 2000; 18: 4053–59.

23. Grushko TA, Dignam JJ, Das S, et al. MYC is amplified in
BRCA1-associated breast cancers. Clin Cancer Res 2004; 10: 499–507.

24. Moynahan ME, Cui TY, Jasin M. Homology-directed dna repair,mitomycin-c resistance, and chromosome stability is restored with correction of a Brca1 mutation. Cancer Res 2001; 61: 4842–50.

25. Bhattacharyya A, Ear US, Koller BH, et al. The breast cancer susceptibility gene BRCA1 is required for subnuclear assembly of Rad51 and survival following treatment with the DNA cross-linking agent cisplatin. J Biol Chem 2000; 275: 23899–903.

26. Quinn JE, Kennedy RD, Mullan PB, et al. BRCA1 functions as a differential modulator of chemotherapy-induced apoptosis. Cancer Res 2003; 63: 6221–28.

27. Cunningham D, Humblet Y, Siena S, et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 337–45.

28. Mendelsohn J, Baselga J. Epidermal growth factor receptor targeting in cancer. Semin Oncol 2006; 33: 369–85.