Un estudio identifica interacciones moleculares que podrían ser clave para frenar la metástasis del cáncer

Investigadores del MUSC Hollings Cancer Center (Estados Unidos) han identificado la secuencia de interacciones moleculares que podría ser clave para detener la propagación de las células cancerosas.

En la actualidad, no existe ningún enfoque terapéutico fiable para prevenir la metástasis, la principal causa de muerte por tumores cancerosos sólidos.

Este trabajo, publicado en la revista científica Cell Reports , es el primero en descubrir el vínculo entre dos importantes grupos de moléculas que regulan la comunicación entre células dentro de los tumores para aumentar la migración de las células cancerosas y la metástasis.

La complejidad del cáncer plantea numerosos retos a investigadores, oncólogos y pacientes. «El cáncer no es una enfermedad de una sola célula, una sola proteína o un solo tratamiento. Es un proceso complejo, por eso todavía hay tanto que no entendemos. La metástasis del cáncer es la causa de aproximadamente el 90 por ciento de todas las muertes por cáncer, y el reto es que todavía no entendemos los mecanismos biológicos que causan la metástasis», ha comentado Besim Ogretmen, uno de los líderes del trabajo.

Para desarrollar nuevos enfoques terapéuticos contra el cáncer, el laboratorio de Ogretmen estudia el funcionamiento de los esfingolípidos, una clase de moléculas grasas, en las células cancerosas. La esfingosina-1-fosfato (S1P) es el lípido central en la mayoría de las reacciones químicas de los esfingolípidos.

La idea que condujo a este novedoso descubrimiento surgió durante una tormenta de ideas casual. «La señalización de los esfingolípidos y la del complemento tienen similitudes y ambas funcionan en el cáncer. Nos preguntamos si existía alguna interrelación entre la señalización de los esfingolípidos y la del complemento, y no encontramos nada en la bibliografía. Esto nos llevó a poner en marcha este proyecto para responder a las preguntas que aún no tienen respuesta», ha explicado Ogretmen.

El sistema del complemento es una parte del sistema inmunitario que puede destruir agentes patógenos y ayuda al organismo a curarse tras una lesión o infección. Sin embargo, las investigaciones de los últimos cinco años han revelado que algunos tumores pueden activar el sistema del complemento, lo que mejora la supervivencia de las células tumorales y la metástasis.

Comprender la comunicación de ida y vuelta entre sistemas biológicos, no sólo entre moléculas individuales, es el futuro de la comprensión del cáncer y la mejora de las terapias, porque los sistemas biológicos del cuerpo están entrelazados.

El grupo de Ogretmen se propuso entender cómo dos sistemas críticos (la S1P y el complemento) están vinculados y cómo coordinan la metástasis del cáncer. Mientras que la mayoría de los investigadores estudian un solo tipo de cáncer, este trabajo es único porque los hallazgos se aplican a muchos tipos de tumores sólidos.

Mediante una serie de elegantes experimentos, los investigadores demostraron un nuevo mecanismo biológico que regula el modo en que las células cancerosas se comunican entre sí para desarrollar un cáncer más agresivo. Los altos niveles de S1P en el interior de las células cancerosas activan una molécula del complemento llamada C3, lo que conduce a la formación de un complejo promotor de la inflamación llamado inflamasoma. Esta secuencia de acontecimientos y la actividad del inflamasoma impulsan la propagación de las células cancerosas.

Este estudio es el primero que demuestra que la molécula C3 puede activarse dentro de las células cancerosas. «Este trabajo es muy importante por lo que puede aportarnos en el futuro. Demostramos una nueva unión e introdujimos nuevos conceptos que pueden servir para desarrollar nuevas terapias», ha afirmado Ogretmen.

Para asegurarse de que este hallazgo era relevante en el cáncer humano, primero analizaron muestras de tejido de pacientes con cáncer de mama metastásico. Descubrieron que los niveles de las moléculas clave, como C3 y los marcadores del inflamasoma, eran más altos en el tejido canceroso que en el tejido mamario normal.

En términos más generales, la base de datos del Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA) mostró que los niveles superiores a los normales de las moléculas clave se asocian a una supervivencia deficiente de los pacientes en la mayoría de los tipos de tumores sólidos.

«Los resultados de la base de datos TCGA respaldan la relevancia clínica del vínculo que hemos hallado entre los esfingolípidos y la señalización del complemento. Si realmente se pueden comprender los mecanismos de señalización que hacen que un tumor haga metástasis, entonces es más fácil tratarlo. A medida que los comprendamos mejor, creo que tendremos mejores soluciones para detener la metástasis del cáncer», ha resaltado Alhaji Janneh, estudiante de posgrado en el laboratorio de Ogretmen y autor principal de esta publicación.

La experiencia de Ogretmen y el empuje de Janneh les permitieron descubrir que el bloqueo de distintas partes del sistema S1P-C3 promotor de metástasis con inhibidores químicos puede reducir la metástasis en un modelo de ratón de melanoma agresivo.

Siguen probando distintos inhibidores, a veces en combinación con inmunoterapias, para determinar la mejor forma de inhibir la metástasis en múltiples tipos de tumores sólidos.

«Muchos de los inhibidores que estamos probando se comercializan para otras enfermedades, como la esclerosis múltiple. Este enfoque terapéutico es único en el cáncer, ya que estamos combinando inhibidores existentes de una forma nueva para detener la metástasis», ha apuntado Ogretmen.

El equipo de investigación ya está trabajando en su próxima publicación, que profundiza en los mecanismos precisos de activación del complejo inflamasoma. Entender cómo se produce este proceso a nivel molecular dará al equipo más ideas sobre cómo atacar este mecanismo tan intrincado en el que intervienen muchas moléculas metabólicas y de señalización diferentes.