Existen muchos mecanismos mediante los cuales el cuerpo responde a los invasores extraños. Uno de ellos involucra a las células T del sistema inmunológico, que tienen varias proteínas diferentes en su superficie llamadas “proteínas de punto de control”. Estas proteínas de puntos de control se unen a proteínas en la superficie de otras células y pueden dar como resultado la estimulación o la supresión de la actividad de las células T. Normalmente, las proteínas de la superficie de las células extrañas o invasoras producirán una estimulación de la actividad de las células T contra estas células, mientras que la supresión de las células T es un mecanismo incorporado para evitar que el sistema inmunológico ataque las propias células normales del cuerpo.

Sin embargo, las células tumorales a veces pueden burlar al sistema inmunológico al mostrar proteínas de superficie que se unen a las proteínas del punto de control de las células T para provocar la supresión de la actividad de las células T. En algunos casos, la interacción de estas proteínas de la superficie del tumor con las células T incluso hace que las células T se rompan. En los últimos años, los científicos han estado intentando desarrollar fármacos “inhibidores de puntos de control” que contrarresten estas interacciones supresoras de puntos de control para reactivar la respuesta inmunitaria del cuerpo a las células tumorales. Uno de estos medicamentos está aprobado por la FDA de EE. UU. Para tratar el melanoma metastásico; otros están disponibles o en desarrollo para tratar otras neoplasias malignas.

Sin embargo, a pesar de estos avances, sigue siendo difícil determinar qué pacientes con cáncer son candidatos probables para este tipo de terapia y qué fármacos tienen el mayor potencial. El desarrollo de un método para abordar estos desafíos sería fundamental para determinar los medicamentos más seguros y efectivos para los pacientes con cáncer y, al mismo tiempo, ahorrar tiempo y dinero en el proceso. Para que un método de este tipo sea práctico para uso clínico, debería poder lograr pruebas rápidas de un gran número de fármacos de inmunoterapia potenciales contra células tumorales vivas para obtener datos precisos y fácilmente analizables.

“La transparencia del chip permite la observación microscópica directa. Y su diseño permite realizar pruebas de gran volumen, lo que se presta bien a la detección rápida de fármacos inmunoterapéuticos”

Un equipo colaborativo del Instituto Terasaki de Innovación Biomédica (TIBI) ha diseñado y probado con éxito un sistema de este tipo. Comenzaron cultivando agregados esféricos de células de cáncer de mama en un chip transparente, impreso en 3D y fabricado a medida con micropocillos cónicos. Estos micropocillos fueron diseñados para un óptimo crecimiento y estabilidad de las esferas celulares. Las pruebas realizadas en las esferas celulares de los micropocillos confirmaron la viabilidad de las células y su producción de proteínas de superficie que desactivan las células T.

“Las características de nuestro chip basado en micropocillos son la clave para nuestro desarrollo exitoso de un modelo de tejido inmunoactivo“, dijo Wujin Sun, Ph.D., del equipo del Instituto Terasaki. “La transparencia del chip permite la observación microscópica directa. Y su diseño permite realizar pruebas de gran volumen, lo que se presta bien a la detección rápida de fármacos inmunoterapéuticos”.

FUNCIONAMIENTO

Para probar la eficacia de los fármacos inhibidores de puntos de control en la activación de la respuesta antitumoral de las células T, el equipo consideró a continuación cómo se comporta normalmente una célula T durante la activación. Cuando una célula T es estimulada para atacar a los invasores celulares, secreta proteínas llamadas citocinas, que movilizan otras células inmunes al sitio de la invasión y estimulan a las células para que se multipliquen y destruyan a los invasores. Por lo tanto, la medición de estas citocinas puede indicar el nivel de activación de una célula T.

Luego, el equipo creó un sistema automatizado eficiente para medir los niveles de citocinas utilizando su chip de micropocillos cargado de cáncer de mama. Los experimentos con este sistema se realizaron utilizando fármacos proteicos anti-punto de control; Los resultados mostraron que tras la incubación de las células de cáncer de mama con las células T, la producción de citocinas se incrementó mediante el uso de los fármacos, lo que demuestra su eficacia en la activación de las células T.

Otra forma en que el equipo usó su chip de cáncer de mama fue para evaluar el efecto de las células de cáncer de mama sobre las células T estimuladas. Las células T se marcaron con fluorescencia y se agregaron a las células de cáncer de mama en los micropocillos; La transparencia del chip permitió la observación directa de su interacción celular mediante microscopía fluorescente. Estas células de cáncer de mama normalmente causan la ruptura de las células T, pero los experimentos realizados con medicamentos inhibidores de puntos de control mostraron que los medicamentos aumentaron la viabilidad de las células T en los cultivos, demostrando visualmente cómo pueden contrarrestar los efectos de la ruptura de las células T mediante la interacción de las células tumorales.

El chip también se puede usar para incluir otros tipos de células tumorales y células de pacientes individuales para optimizar la respuesta del paciente y para cribar y desarrollar fármacos anticáncer adicionales

El chip de cáncer de mama también se utilizó para la observación directa de cómo las células T se infiltraron en las esferas celulares del cáncer de mama; este tipo de infiltración es una medida de la actividad antitumoral y la viabilidad de una célula T. Después de marcar cada grupo de células con tintes separados y mezclarlos en los micropocillos del chip, la infiltración de células T se pudo visualizar directamente usando microscopía de fluorescencia de alta resolución. Los experimentos realizados con fármacos inhibidores de puntos de control indicaron que había un mayor número de células T y una penetración más profunda en las células del cáncer de mama en presencia de los fármacos.

En resumen, los investigadores de TIBI pudieron diseñar métodos robustos y eficientes para caracterizar la interacción entre las células tumorales e inmunes y para formas rápidas, de gran volumen y clínicamente relevantes para detectar fármacos inmunoterapéuticos contra células tumorales. El chip de micropocillos y su aparato relacionado también se pueden usar para incluir otros tipos de células tumorales y células de pacientes individuales para optimizar la respuesta del paciente y para cribar y desarrollar fármacos anticáncer adicionales.

“Traer formas de optimizar las decisiones clínicas y la medicina personalizada para los pacientes es un objetivo principal en nuestro instituto”, dijo Ali Khademhosseini, Ph.D., director y director ejecutivo del Instituto Terasaki. “Este trabajo es un paso significativo hacia el logro de ese objetivo en el ámbito de la inmunoterapia contra el cáncer”.