Validación de la herramienta para identificar mujeres de alto riesgo de cáncer hereditario

Por Administrador SESPM

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Autor de la publicación:Cancer 2006
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Fecha de la publicación:06/11/2006

La PAT fue mejor que el modelo de Gail para identificar las mujeres con un riesgo elevado de cáncer. Los recientes avances científicos permiten identificar a mujeres con riesgo elevado de cáncer de mama y ofrecerles acciones eficaces en la prevención y detección temprana de la enfermedad. Esta herramienta (PAT) fue diseñada para identificar mujeres con alto riesgo incluyendo los portadores potenciales de BRCA basada en la historia familiar 
Se demostró la capacidad del PAT y del modelo de Gail para identificar potenciales portadores de la mutación BRCA en 3.906 mujeres sin historia personal de cáncer de mama. 

86 mujeres (2’2%) tienen una historia familiar indicativa de alta probabilidad (>10%) de tener una mutación de BRCA en la familia, la PAL tuvo una Sensibilidad del 100% y una especificidad del 93%.

La conclusión del trabajo es que la PAL es una herramienta útil y exacta para identificar mujeres con síndromes hereditarios de cáncer de mama. 

La década pasada ha producido avances importantes en la capacidad de dar información exacta a las mujeres con respecto a su riesgo individual de desarrollar el cáncer de mama. El estudio del riesgo del cáncer es un componente importante de los modelos empíricos de la predicción del riesgo del cáncer de mama [1][2][3]

Otro avance importante es la identificación de genes para el cáncer de mama y ovario (BRCA1 y BRCA2). [4][5] Aunque las mutaciones de estos genes son responsables del solamente 2% a el 3% del cáncer de mama (8-9), el riesgo extraordinariamente alto de cáncer que se asoció a estas mutaciones [6][7] subrayan la importancia de identificar a las mujeres que tengan mutaciones BRCA1/2.

Varias organizaciones profesionales y el servicio preventivo de los E.E.U.U. han recomendado que el asesoramiento genético y la prueba de la DNA estén ofrecidos a los individuos en el alto riesgo para la susceptibilidad heredada autosómicamente dominante del cáncer de mama debido a las mutaciones en BRCA1 o BRCA2. [8][9][10]

Los avances en la valoración del riesgo de cáncer han ido acompañados por progreso igualmente importante en el campo de la reducción del riesgo del cáncer y de la detección inicial. El NSABP P1 [11] y otros estudios [12][13] han demostrado la eficacia del Tamoxifeno como agente de quimioprevención en poblaciones de riesgo elevado. 

Posteriormente, la sociedad americana de la oncología clínica y los servicios de prevención de los EE.UU. recomendaron el Tamoxifeno como quimioprevención en las mujeres de riesgo elevado [14][15], también la mastectomia [16][17][18] y la ooforectomía [19]proporcionan la reducción eficaz del riesgo de cáncer en mujeres con alto riesgo. 

Los estudios mamarios con resonancia magnética han demostrado la capacidad de mejorar substancialmente la eficacia de diagnóstico de tumores clínicamente ocultos[21][22]

Ahora tenemos herramientas que mejoran la salud de las mujeres en nuestra sociedad reduciendo incidencia del cáncer de mama a través de la prevención [23][24] y programas más eficaces de la detección temprana para las mujeres de riesgo elevado.

Para que una estrategia de la prevención tenga éxito, la intervención se debe aplicar extensamente dentro de la población. 

Las estrategias para la prevención se dirigen a las mujeres con los niveles de riesgo elevado[14][15][16][17][18][25], lo que implica que una estrategia en la investigación del riesgo del cáncer es necesaria para que pueda ser aplicado a la población en general, para identificar grupos de alto riesgo que pueden beneficiarse de intervenciones para la reducción del riesgo de cáncer.

Las herramientas del estudio de riesgo empleadas en la estrategia de la investigación, deben identificar a mujeres en todos los niveles del riesgo. 

Esto incluye a mujeres en los niveles moderados del riesgo que no requieren la evaluación genética formal, pero podrían beneficiarse de la quimioprevención y de protocolos de chequeo estricto. 

Las mujeres con riesgo hereditario del cáncer de mama son candidatas a un consejo genético.

Además, la estrategia debe identificar exactamente al subgrupo de mujeres con la susceptibilidad heredada autosómica dominante debido a BRCA1 o a BRCA2. 

El estudio de DNA se recomienda actualmente solamente para las mujeres con una alta probabilidad de tener una mutación BRCA1 o BRCA2.8 9 10

El trabajo original es la validación original de una herramienta para identificar a mujeres en el alto riesgo para el cáncer de mama hereditario (del programa de la evaluación del riesgo del cáncer de mama del MBA, centro para el cuidado del cáncer, Rockford, Illinois 

Los avances científicos recientes proporcionan la oportunidad de identificar a mujeres en la población en general con riesgo elevado de cáncer de mama y ofrecer intervenciones eficaces en la prevención y en la detección precoz de la enfermedad. La herramienta fue diseñada para identificar a mujeres con riesgo alto para el cáncer de mama hereditario, incluyendo los portadores potenciales de la mutación de BRCA. 

Esta herramienta (PAT) es un sistema basado en historia del cáncer de la familia, para explicar que la probabilidad de una mutación de BRCA está presente. 

Los resultados señalan que 86 mujeres (2.2%) tenían antecedentes familiares indicativos de una alta probabilidad (10%) de tener una mutación de BRCA presente dentro de la familia. 

La PAT fue mejor que el modelo de Gail en identificar mujeres con alta probabilidad de BRCA. El área debajo de la curva de la característica de funcionamiento del receptor (ROC) para la PAT era 0.9625 comparado con 0.389 y 0.5861 para las estimaciones de cinco años de Gail y del curso de la vida modelo del riesgo, respectivamente. 

La PAT tuvo una sensibilidad 100% y una especificidad del 93%. 

Como conclusión del trabajo la PAT es una herramienta simple y exacta para identificar a mujeres con riesgo para los síndromes hereditarios del cáncer de mama 

La década pasada se ha producido avances importantes en dar a la mujer información sobre su riesgo individual de desarrollar el cáncer de mama.

La valoración del riesgo de cáncer se ha generalizado y así la consulta sobre la valoración del riesgo de cáncer de mama.[1][2][3], siendo posible una estimación individual basada en la historia familiar e individual [26][27]

Otro avance importante es la identificación de genes BRCA1 y BRCA2.[4][5] en la susceptibilidad del cáncer.

Aunque las mutaciones de estos genes son responsables del solamente 2% a el 3% de todo el cáncer de pecho, [28][29] pero se asocia un riesgo extraordinario alto del cáncer a estos mutaciones [6][7], lo que indica la importancia de identificar a las mujeres que tengan mutaciones BRCA1/2. 

En EE.UU. se ha recomendado que el asesoramiento genético y la prueba de la DNA sean ofrecidos a los individuos con alto riesgo para la susceptibilidad heredada autosómicamente dominante de cáncer de mama debido a las mutaciones en BRCA1 o BRCA2.[8][9][10]

Los avances en la valoración del riesgo de cáncer han sido acompañados por progreso igualmente importante en el campo de la reducción de riesgo de cáncer y de la detección temprana.

El NSABP P1 y otros estudios [12][13] han demostrados la eficacia de Tamoxifeno como agente de quimioprevención en poblaciones de riesgo elevado. Que se ha visto confirmado por las recomendaciones de la sociedad americana de oncología clínica [14][15].

También se ha visto que la mastectomia 16 17 18 y la ooforectomía19 20 proporcionan una reducción del riesgo en mujeres de alto riesgo.

Los avances en el diagnóstico por imagen, resonancia magnética de mama, han demostrado la capacidad de mejorar substancialmente la eficacia de los programas de diagnóstico de cáncer de mama en mujeres de alto riesgo permitiendo la detección de tumores clínicamente ocultos.21 22. 

El beneficio neto es que ahora tenemos herramientas que tienen la capacidad de mejorar substancialmente la salud de mujeres en nuestra sociedad reduciendo incidencia del cáncer de mama a través de la prevención23 24 y de programas más eficaces de detección precoz para las mujeres de riesgo elevado. 

Para que una estrategia de la prevención tenga éxito, la intervención se debe aplicar extensamente dentro de la población. Una reducción en la incidencia del cáncer de mama en nuestra sociedad y su financiación por la sanidad pública será observada solamente si la reducción del riesgo de cáncer de mama se ofrece a segmentos amplios de la población.

Las estrategias actualmente disponibles de la prevención apuntan a las mujeres de alto riesgo.14 15 16 17 18 19 20 21 22 25; lo que ésta implica que una estrategia de investigación del riesgo de cáncer es necesaria para que pueda ser aplicado a la población en general, para identificar los casos de riesgo elevado que se puede beneficiar de las intervenciones de reducción del riesgo de cáncer. 

Las herramientas de valoración de riesgo empleadas en la estrategia de la investigación deben identificar a mujeres en todos los niveles del riesgo. 

Esto incluye a mujeres en los niveles moderados de riesgo que no requieren la evaluación genética formal, pero se podrían beneficiar de quimioprevención y de protocolos estrictos de vigilancia, como las mujeres con riesgo hereditario del cáncer de mama que son candidatos a la remisión a un consejero genético. 

Además, la estrategia debe identificar exactamente al subgrupo de mujeres con la susceptibilidad heredada autosómica dominante debido a BRCA1 o a BRCA2 y al subgrupo con riesgo debido a otros genes.

La prueba de la DNA se recomienda actualmente solamente para las mujeres con una alta probabilidad de tener una mutación BRCA1 o BRCA2.8 9 10 

Una versión modificada del modelo de Gail et de al. [30] se utiliza extensamente en EEUU. para calcular las estimaciones individualizadas del riesgo para el cáncer de mama invasor.

En el modelo de Gail todos los datos requeridos de factor de riesgo se obtienen fácilmente de los participantes, incorporando factores de riesgo familiar y no familiar, proporcionando estimaciones a cinco años y al curso de la vida riesgo expresadas como riesgo absoluto acumulativo más bien que relativo riesgo.

Están extensamente disponibles ahora para el uso en los ordenadores personales en la forma del disco del riesgo de NCI (disponible del instituto nacional del cáncer en http://cancernet.nci.nih.gov/bcra_tool.html), Sin embargo, varios autores han levantado la preocupación por la capacidad del modelo de Gail de identificar exactamente al subgrupo de mujeres con alto riesgo para el cáncer de mama hereditario que requieren el asesoramiento genético y pueden ser candidatos al estudio genético del DNA , puesto que no incorpora varias características asociadas a los síndromes hereditarios del cáncer de pecho (edad joven del inicio del cáncer de pecho, presencia del cáncer de pecho en el linaje paternal o en parientes de segundo o tercer grado, y la presencia de cáncer ovárico o de cáncer de pecho en el varón .1 2[31]

Desarrollamos una herramienta, la PAT diseñada para identificar a mujeres con historia de cáncer familiar que sugerían un síndrome hereditario del cáncer de mama, incluyendo, pero no limitada a, los portadores potenciales de la mutación del gen de BRCA. 

Este artículo es un análisis de la capacidad de esta herramienta para identificar los portadores de la mutación BRCA1 y BRCA2, en una población de mujeres que se hacen una mamografía y comparamos el funcionamiento de la PAT al modelo de Gail en su capacidad de identificar exactamente a esta población de riesgo elevado.

La PAT es un sistema que asigna una puntuación por los antecedentes de cáncer de mama u ovario dentro de una familia. (tabla 1). Los valores asignados son arbritários, pero se dan más puntos para los casos con características asociadas a una probabilidad más alta de una mutación de BRCA este presente: la edad temprana en el diagnostico del cáncer de mama, del cáncer ovárico en la familia, cáncer de mama masculino en la familia y de tener ascendencia Ashkenazi [32][33][34][35][36][37][38][39][40]

Se hace una valoración con los antecedentes maternales y otra con la valoración de los antecedentes paternales, y el más alto se asigna a la paciente.

Por ejemplo, una mujer con los antecedentes familiares siguientes tendría una cuenta maternal de la PAT de 7 y una cuenta paternal de la PAT de 12: hermana diagnosticada con el cáncer de mama en la edad 43 años (4 puntos), la tía materna diagnosticada de cáncer de mama en la edad 72 años(3 puntos), la tía paterna diagnosticada con cáncer de ovario en la edad 62 años(5 puntos), y la abuela paterna con el cáncer de mama en la edad 59 años (3 puntos). En este ejemplo, cuentan a la hermana en la cuenta maternal y paternal de la PAT puesto que ella pertenece a ambos linajes genéticos. 

Asimismo, incluyen a un mismo participante, y cualquiera de sus hermanos, niños y nietos afectados con cáncer de mama u ovario.

La información del riesgo del cáncer de mama fue recogida por los técnicos de la mamografía de mujeres sin historia personal del cáncer de mama que se hacían una mamografía entre agosto de 2001 y diciembre de 2002.

La PAT era calculada basándose en la información de los antecedentes familiares proporcionada por los participantes cuando se hacían la mamografía.

La versión modificada del modelo de Gail, en la manera prevista en el disco del riesgo de NCI, fue utilizada para calcular a cinco años y las estimaciones del riesgo del curso de la vida para el desarrollo del cáncer de mama invasor, basado en la información que proporcionaron los participantes a la hora de hacerse la mamografía. 

Clasificaron a las mujeres como riesgo potencialmente creciente si por lo menos 1 de los criterios siguientes estaba presente: estimación de cinco años de Gail de por lo menos 1.7%, estimación de Gail del curso de la vida de por lo menos el 15%, o la presencia por lo menos de 1 cáncer de mama o de cáncer ovárico en cualquier miembro de la familia.

La historia familiar de cáncer de todos los participantes con un posible alto riesgo era analizada para identificar a mujeres con una historia de cáncer familiar que indicaba una alta probabilidad de que una mutación BRCA1 o BRCA2 está presente en su familia, 32

Clasificaron a las mujeres como alta probabilidad de BRCA si la probabilidad anterior de una mutación BRCA1/BRCA2 en su familia era mayor que o igual hasta el 10% y probabilidad baja de BRCA si la probabilidad anterior de una mutación de BRCA era menor al 10%.

Compara el funcionamiento de la cuenta de la PAT con el funcionamiento de las estimaciones de cinco años y del curso de la vida del modelo de Gail en su capacidad de identificar correctamente a la población alta de la probabilidad de BRCA trazando una curva de la característica de funcionamiento del receptor (ROC) para cada prueba. Una curva de ROC para una prueba es generada variando el punto de corte usado para distinguir entre el normal y la población anormal y trazar el valor verdadero-positivo que resulta, sensibilidad, y el valor tarifa falso-positiva que corresponde a la especificidad, para cada punto de corte[41]

De las 3906 mujeres estudiadas, 737 fueron clasificadas como de riesgo potencialmente creciente (18,9%), 651 (16,7%) de baja probabilidad de BRCA y 86 (2’2%) de alta probabilidad de BRCA

Este análisis identificó una cuenta de la PAT de 8 como el valor de umbral óptimo de la PAT para asignar a mujeres a la alta categoría de la probabilidad de BRCA. 

En ese valor de la PAT tenía una sensibilidad de 100%, la especificidad del 93%, el valor predictivo positivo del 63%, y valor predictivo negativo de 100%. Los datos presentados en este informe indican que la PAT tiene capacidad más discriminatoria que la versión modificada del modelo de Gail para identificar a mujeres en una población que se beneficiaría del asesoramiento genético y son candidatas potenciales a análisis de la mutación del gen BRCA. 

El modelo de Gail no fue diseñado para ese propósito. Sin embargo, el modelo de Gail se utiliza extensamente como herramienta en la investigación del riesgo y somos inconscientes de cualquier otro análisis de su capacidad de identificar a mujeres con susceptibilidad de herencia autosómica dominante31 

Las estimaciones de Gail fueron comparadas a las estimaciones del riesgo generadas con 3 modelos adicionales (el modelo de Claus, BRCAPRO, y las tablas de Bodian). 

Los autores concluyeron que el modelo de Gail era una herramienta apropiada para el estudio del riesgo para la mayoría de las mujeres puesto que el solamente 13% de participantes del estudio requirieron la reasignación llana del riesgo después de la evaluación con los otros 3 modelos. 

El estudio, fue diseñado para probar la capacidad del modelo de Gail de identificar exactamente a mujeres en la población en general que sería candidatos potenciales a la evaluación adicional en una clínica del riesgo del cáncer con el asesoramiento genético y la DNA que prueba, en virtud de una alta probabilidad que una mutación de BRCA está presente en su familia.

La decisión de comparar la PAT al modelo de Gail se hizo para determinar el riesgo de cáncer de mama hereditario [32][33][34][35][36][42][43][46]

Es también importante identificar a mujeres con susceptibilidad poligénica así como la susceptibilidad debido a genes de alta penetrancia con excepción de BRCA1 y de BRCA2, estas mujeres también se benefician del asesoramiento del riesgo del cáncer y de la puesta en práctica de un programa de reducción del riesgo de cáncer.

Los modelos referidos arriba no fueron diseñados para identificar a este subgrupo de mujeres. En este respeto, el hecho de que era el valor predictivo positivo asociado a una cuenta de la PAT de 8 es de 63% es realmente deseable.

Estos modelos son extremadamente útiles cuando están empleados para su propósito previsto, es decir, para estimar probabilidades del portador de la mutación de BRCA en un riesgo del cáncer. 

Puesto que las pautas actuales recomiendan el estudio de DNA para los individuos con una probabilidad del 10% para detectar una mutación de BRCA, 8 9 creemos que la capacidad de una prueba de identificar a mujeres en esa cohorte es una medida importante y relevante de su utilidad como herramienta de la riesgo-investigación.

En resumen, se demuestra que la PAT identifica mujeres en una población que se beneficiaría de la remisión a una clínica del riesgo del cáncer para el asesoramiento y la consideración genéticos de la prueba de la DNA de los miembros apropiados de la familia.

Una cuenta de la PAT de 8 dio una sensibilidad del 100% y una especificidad del 93%.

Mientras que el modelo de Gail sigue siendo una herramienta importante en virtud de su capacidad de identificar a mujeres con el riesgo creciente del cáncer de pecho debido a los factores de riesgo no familiar y a las influencias genéticas con excepción de BRCA1 y de BRCA2. 

Además, la indicación FDA-aprobada para tamoxifeno de quimioprevención se basa en el resultado de una valoración modelo del riesgo de Gail. 

Hemos desarrollado un programa del software que recoge todos los datos relevantes del factor de riesgo y calcula las estimaciones del modelo de Gail y la cuenta de la PAT. El programa puede servir para identificar a las mujeres que requieren la remisión a un consejero genético o a una clínica especializada del riesgo del cáncer tan bien como para identificar a mujeres en los niveles moderados del riesgo que no requieren una evaluación genética formal, pero sería candidatos apropiados al Tamoxifeno.

Tabla 1.-

Diagnostico Puntos

Cancer de mama a los 50 años o más……………..3

Cáncer de mama antes 50 años…………………….4

Cáncer de ovario a cualquier edad …………………5

Cáncer de mama en el varón a cualquier edad…….8

Herencia judíos Ashkenazi……………………………4

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Hoskins K F, Zwaagstra A, Ranz M

Cancer 2006

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