Autor del resumen:Dr. Màximo Izquierdo Sanz
Autor de la publicación:
Nombre de la publicación:Breast Cancer Conference
Fecha de la publicación:24/06/2009
El 80% de los cánceres de mama en BRCA1 son RE, RP y HER2 negativos (son los cánceres triple negativo), mientras que el 80% de los BRCA2 con cáncer de mama son RE+, RP + y HER2 -.
Esto significa que en el riesgo en BRCA1 no se ve afectado por tratamientos hormonales. La información genética es importante para las mujeres con cáncer de mama, si son diagnosticadas antes de los 40 años se debe valorar si esta información es útil para tomar decisiones terapéuticas; la mastectomía bilateral con conservación de piel, o la ooforectomía si son portadoras de una mutación y son premenopáusicas.
Recientemente los inhibidores de la PARP, han demostrado ser eficaces en los ensayos de fase II en mujeres con mutaciones BRCA1 o BRCA2 y cáncer metastásico de mama u ovario. Estos fármacos también puede ser eficaz en mujeres con cáncer de mama esporádico, y se encuentran actualmente en ensayos en Europa y los Estados Unidos, solos y en combinación con agentes citotóxicos.
Dr. JE. Garber
La Resonancia Magnética (RMN) no debe utilizarse como una prueba para descartar cáncer de mama. En un estudio multicéntrico de 1004 mujeres, el valor predictivo positivo fue del 72% y la sensibilidad del 88%, pero la RMN identifica otras áreas de cáncer no detectadas por otros métodos en un 16% de los casos, siendo importante en el tratamiento conservador, al disminuir la positividad de los márgenes y la conversión a mastectomía y la disminución de las recudidas locales.
Las indicaciones de la RMN de mama son:
| • Mutación BRCA1 o BRCA2 que no se someten a una mastectomía bilateral. |
| • Pacientes con metástasis axilar sin evidencia de tumor mamario. |
| • Discrepancia entre la clínica y la mamografía, ecografía. |
| • Enfermedad de Paget y ausencia de tumor mamario. |
Las ventajas de la RMN en el seguimiento esta en duda.
Dra. M. Morrow
El estudio genético puede ser usado para identificar factores pronósticos y predictivos, y ayudar en la toma de decisiones individualizadas de tratamiento.
Cada vez hay más publicaciones sobre las firmas genéticas asociadas con el pronóstico, y la respuesta a un tratamiento sistémico (quimioterapia, hormonoterapia, anti HER2).
Las firmas genéticas hasta la fecha son: 70 genes identificados por el Instituto del Cáncer de Holanda, 76 genes identificados por el Centro Médico Erasmus de Rótterdam, 21 genes por la compañía Genomic Health y una firma genómica de grado desarrollada por el Instituto Bortet en Bruselas.
M van de Vijver
Un análisis exhaustivo molecular del cáncer de mama indica que el carcinoma de mama no es una única enfermedad con una morfología heterogénea y una expresión variable del receptor hormonal, sino un conjunto de enfermedades neoplásicas molecularmente diferentes.
La magnitud de las diferencias moleculares que se observan entre los receptores de estrógeno (ER)-ER-positivos y negativos de cáncer en la expresión de ARNm o el número de copias de ADN nivel son similares a las diferencias moleculares que diferencian las leucemias mieloides agudas de las leucemias linfoides.
Las diferencias clínicas entre ER-negativos y ER-positivo de cáncer han sido reconocidas y los últimos datos genómicos presentan pruebas de que estos cánceres representan a diferentes enfermedades. Además dentro de los tumores ER-positivos hay dos grupos de cáncer que se pueden reconocer fácilmente a nivel molecular: una que corresponde a tumores de alto grado, con una alta tasa de proliferación, y otra de cánceres de bajo grado con baja tasa de proliferación.
Estos dos subgrupos moleculares tienen un pronóstico muy diferente: el primer grupo es menos sensible a la terapia endocrina y tiene mal pronóstico, pero es más sensible a los fármacos citotóxicos, y por lo tanto la quimioterapia adyuvante puede mejorar el resultado. El último grupo tiene excelente pronóstico con el tratamiento endocrino solo, y no parece beneficiarse mucho de la quimioterapia adyuvante. Varios ensayos moleculares diferentes pueden ayudar a distinguir entre los diferentes subconjuntos de pronóstico de los cánceres ER-positivo, la prueba comercial más utilizado en los Estados Unidos es Oncotype DX, sin embargo, el MammaPrint y GenomicGrade ensayos moleculares también son capaces de identificar a los pacientes positivos para ER con un pronóstico excelente con terapia endocrina. A falta de la estadística multivariante más precisa los modelos de predicción molecular, el grado histológico, el estado de HER2 y Ki67 se puede utilizar como alternativa de los pobres para estimar el pronóstico y la sensibilidad a la quimioterapia de los cánceres ER-positivo.
El reconocimiento de que el cáncer de mama no es una sola enfermedad tiene importantes consecuencias, distintas enfermedades requieren distintos ensayos clínicos, y biomarcadores diferentes pueden ser necesarios para predecir la respuesta o la precisión en el pronóstico de la enfermedad de diferentes subconjuntos.
Distintas enfermedades requieren distintos ensayos clínicos, y biomarcadores diferentes que son necesarios para predecir la respuesta o la precisión en el pronóstico de la enfermedad de diferentes subconjuntos. Mejores tratamientos sistémicos son necesarios para el cáncer de mama Triple Negativo, en los tumores RE + la adecuada secuencia y duración de la terapia endocrina adyuvante es un tema aún por aclarar, y el uso óptimo de la quimioterapia y mejores medicamentos son necesarios para los tumores RE + de mal pronóstico.
También es evidente que se necesitan diferentes biomarcadores para los diferentes subconjuntos de cáncer. Por ejemplo, los marcadores de la proliferación son altamente pronósticos y predictivos de la sensibilidad a la quimioterapia entre los cánceres ER-positivos, pero estos mismos marcadores no son predictivos en los cánceres ER-negativo.
Dr. L.Pusztai
El tiempo en que se consideraba el cáncer de mama como una única enfermedad con un único tratamiento ya ha sido superado. El estado de los Receptores Hormonales y el HER2, ha permitido identificar subtipos de cáncer de mama que se superponen a la clasificación histológica existente, además estos tres receptores deciden el tratamiento.
Los subtipos moleculares dependen de los ARN, que se pueden estudiar en tejido en parafina o en fresco congelado. El estudio de los genes valorando su amplificación, supresión o mutación, y el desarrollo de técnicas de alto rendimiento, permiten realizar un perfil genético para el tumor de cada paciente, de forma que vamos a individualizar el tipo de cáncer y su tratamiento.
Actualmente ya hay dos pruebas comerciales (Mammaprint y OncotypeDX), cada prueba ofrece una información sobre el pronóstico basado en un conjunto de genes, y OncotypeDX ofrece una información predictiva del valor de la quimioterapia. Actualmente hay estudios prospectivos en curso sobre la mejor forma de integrarlos en el proceso diagnóstico.
Dr. C. Hudis
El 60% – 70% de las pacientes tienen axila negativa, mediante la biopsia del ganglio centinela se puede evitar la linfadenectomía, disminuyendo la morbilidad. La discusión actual, es el hecho de que existen subgrupos de pacientes es tan bajo que la estadificación axilar puede ser omitida. Los estudios demuestran que el 40% – 60% de los pacientes con ganglio centinela positivo no tienen más ganglios afectados.
Actualmente existen los siguientes dilemas: ¿El ganglio centinela es necesario cuando sólo hay una enfermedad mínima en la mama? ¿La linfadenectomía es necesaria cuando solo hay una mínima afectación del ganglio centinela? ¿Cual es el papel del PET y el TAC en la estadificación axilar en la enfermedad mínima? ¿Como podemos estatificar la axila cuando después de un tratamiento sistémico primario solo hay una enfermedad mínima?
Dr. Vrancken Peeters
Hay varias cuestiones que se plantean en el manejo de las pacientes que son seleccionadas para recibir tratamiento sistémico neoadyuvante. Esto implica el diagnóstico inicial de la extensión de la enfermedad en la mama y axila, la planificación preoperatorio y al tratamiento quirúrgico del tumor y de los ganglios axilares. Una valoración de estos aspectos permitirá mejorar el control local, disminuyendo la extensión de la cirugía y su morbilidad.
Dr. E.P. Mamounas.
Al hacer la reconstrucción la localización del tumor es muy importante para decidir el pedículo del parénquima. La mayoría de las reparaciones fueron realizadas con un pedículo inferior. El 50% de los tumores en cuadrante infero externo y en cuadrante central requieren la amputación e injerto del pezón.
Las tasas de complicación para la reparación inmediata y retardada fueron del 24% y 50% respectivamente. El pedículo superior y los tumores en cuadrante supero externo se asocian a una mayor tasa de complicaciones. Los resultados cosméticos menos favorables fueron con los tumores en cuadrantes supero interno. Sólo el 7% de los pacientes tuvieron márgen tumoral positivo y el 5% desarrollaron una recidiva local con un seguimiento medio de 36 meses.
Drs. SJ Kronowitz, KK Hunt, H Kuerer, E Strom, TA Buchholz, JE Ensor, CA Koutz and GL Robb.
La mastectomía profiláctica contralateral, tanto en el carcinoma in situ como en el invasivo, está aumentando en EEUU, aunque sólo el 3% de las pacientes desarrollan un cáncer contralateral a los 5 años (SEER, Surveillance, Epidemiology and End Results). La Hormonoterapia y el Trastuzumab, reducen el cáncer contralateral en un 50% por lo que el riesgo es bajo. Las mujeres portadoras de una mutación BRCA tienen un riesgo del 40% – 60% de desarrollar un cáncer contralateral y la mastectomía profiláctica es aceptada como un tratamiento.
La mastectomía conservadora de piel es una opción de tratamiento aceptada, pero sin conservar el complejo areola pezón, cuando se conserva aumentan las recidivas locales.
Dra. M. Morrow.
La terapia neoadyuvante proporciona una oportunidad única y de gran alcance para obtener material de biopsia antes, durante y después del tratamiento de los cánceres de mama, midiendo la expresión de biomarcadores en ellos, para estudiar la biología de la enfermedad in vivo.
El ensayo IMPACT, en el que más de 300 pacientes RE+ fueron tratados con Tamoxifeno o Anastrozol o la combinación, reveló que el cambio en el marcador de proliferación Ki67 fue mayor con Anastrozol. Además, Ki67 después de 2 semanas fue más predictivo de supervivencia libre de recidivas que el Ki67 antes del tratamiento.
El estudio POETIC debería ayudar a identificar los factores moleculares asociados con la resistencia a los inhibidores de aromatasa.
Los tumores con una alta proliferación y receptores hormonales negativos tienen más posibilidades de tener una respuesta patológica completa a la quimioterapia primaria.
Los tumores con Ki67 alto al final del tratamiento neoadyuvante tienen un mal pronóstico.
Drs. M Dowsett, A Dunbier, H Anderson, J Salter, S Detre, R Jones, A Skene, M Dixon and IE Smith
Se necesitan estudios adicionales para determinar el valor de la irradiación de la mastectomía en el cáncer de mama en estadio clínico II, así como para determinar la conveniencia del tratamiento sistémico adyuvante en pacientes que no logran una respuesta patológica bueno con el tratamiento preoperatorio.
Dr. E. Ciruelos.
El tratamiento adyuvante del cáncer de mama HER2 + ha evolucionado en los últimos 4 años. Ahora es ampliamente reconocido que el tratamiento con Trastuzumab, cuando se administran conjuntamente o secuencialmente con la quimioterapia, reducirá el riesgo de recurrencia de la enfermedad en aproximadamente un 50%. Los ensayos clínicos también han demostrado una modesta mejoría en la supervivencia global, y se prevé que esta ventaja en la supervivencia se incrementará con un seguimiento mayor. Sin embargo, hay pacientes que experimentan recurrencia de la enfermedad, a pesar de Trastuzumab, siendo necesario nuevos enfoques de tratamiento para estas personas.
Los resultados de los ensayos iniciales aleatorios también han dado lugar a una serie de preguntas difíciles del tratamiento adyuvante de la enfermedad de HER2 +, que incluyen: el tratamiento de pequeños tumores de ganglios negativos, la incertidumbre que rodea HER2 + intermedio y la preocupación por la toxicidad cardiaca.
Dr. E.P.Winer
Hay una gran controversia sobre la terapia hormonal adyuvante para pacientes premenopáusicas por la ausencia de ensayos clínicos adecuados, para indicar la forma apropiada de tratar a los pacientes que presentan receptor de estrógeno (RE)-positivo en cáncer de mama operable. El informe de Oxford indica que el Tamoxifeno es igual de eficaz en mujeres premenopáusicas como en las mujeres posmenopáusicas.
También indica que la ablación ovárica es eficaz por sí solo, pero no además de la quimioterapia. Estudios posteriores indican que la supresión del ovario es eficaz además de la quimioterapia en mujeres jóvenes que no desarrollan amenorrea inducida por quimioterapia. Múltiples estudios aleatorios indican en pacientes con tumores RE positivos que la supresión ovárica, con o sin Tamoxifeno es tan eficaz como la quimioterapia.
El ensayo ZEBRA demostrado que los 2 años de goserelina es tan eficaz como la quimioterapia, pero en este y posteriores estudios de agonistas de la LHRH no tenemos una clara indicación de la la duración del tratamiento que se requiere.
Además hay ensayos adecuados que indiquen si la eficacia de un agonista de la LHRH se suma a la eficacia de Tamoxifeno como terapia adyuvante. Dada la incertidumbre de tratamiento de premenopáusicas ER-positivo de cáncer de mama precoz, es fundamental que los pacientes participen en estudios, tales como SOFT.
Dr. A. Howel
Más del 80% de los cánceres de mama en mujeres postmenopaúsicas son RE+. Es evidente que los inhibidores de la aromatasa (IA) son más efectivos que el Tamoxifeno como terapia adyuvante inicial para estos pacientes.
Análisis general indica que este aumento proporcional de beneficio se observa en todos los subgrupos clínicos.
El BIG 1-98 muestra que el tratamiento inicial con Tamoxifeno más Letrozol a los 2 años, no es tan efectivo como Letrozol 5 años.
Los primeros indicios de que los Inhibidores de Aromatasa podrían ser más eficaces que el Tamoxifeno en pacientes RP – en comparación con RP + y pacientes HER2+ versus HER-, no se ha confirmado.
La puntuación de recurrencia del Oncotype DX mostró una relación similar con el riesgo de recurrencia a distancia en los brazos de Anastrozol y Tamoxifeno del ensayo ATAC.
Aunque los datos del BIG 1-98 muestran un mayor efecto de los inhibidores de la aromatasa que del Tamoxifeno en niveles altos de Ki67, no hay una interacción significativa entre el Ki67 y los efectos del tratamiento, lo que sugiere que se trata en gran medida un efecto de que un Ki67 alto se asocia con un peor pronóstico. Existen datos contradictorios sobre si los polimorfismos en el gen CYP2D6, reducen la eficiencia de la conversión del Tamoxifeno en Endoxifeno, indicando una menor eficacia del Tamoxifeno y por lo tanto un mayor beneficio relativo de un IA. La decisión de administrar la quimioterapia adyuvante, además de hormonoterapia se considera en gran medida sobre la base del pronóstico después de considerar el impacto de la hormonoterapia.
Dr. M Dowsett
Denosumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humanizado, que inhibe RANKL. (RANKL es un mediador crítico de diferenciación de los osteoblastos).
Dr. RE Colean
Los bisfosfonatos son el estándar para prevenir la morbilidad del esqueleto y el tratamiento de la hipercalcemia en pacientes con metástasis óseas. El ácido zoledrónico (por vía intravenosa; 4 mg mensual) es aprobados para prevenir los eventos esqueléticos relacionados en pacientes con metástasis óseas de varios tipos de tumores, y puede mejorar la supervivencia en algunos los subgrupos de pacientes con metástasis ósea.
Dr. M Gnant
Los tumores tienen distintos tipos de células madre tumorales cada uno con sus características genéticas, dando una heterogeneidad al tumor. . La comprensión de estos mecanismos moleculares facilitar el desarrollo de formas más eficaces para tratar y prevenir el cáncer de mama.
Drs. K Polyak, M Shipitsin, LL Campbell-Marrotta, N Bloushtain-Qimron, So Yeon Park
El HER2 se amplía en 20 a 25% de los cánceres de mama invasivo. La sobreexpresión de HER2 se ha asociado con tasas de supervivencia de los pobres. El Trastuzumab (Herceptin) es un anticuerpo monoclonal dirigido contra dominio IV del dominio extracelular del HER2. Lapatinib es una pequeña molécula de inhibidor de tirosina quinasa dirigidos contra la de dominio intracelular de HER2 (sitio de unión al ATP). Ambos agentes producen unas tasas de respuesta objetiva en el 20 al 30% de los pacientes con HER2-positivo de cáncer de mama metastásico. La eficacia se mejora cuando se combinan con quimioterapia o terapia endocrina.
Sin embargo, la mayoría de los pacientes que responden a Trastuzumab o lapatinib desarrollan enfermedad progresiva dentro de 1 año de tratamiento. Trastuzumab ha demostrado mejorar las tasas de supervivencia en las mujeres con cáncer de mama, en aproximadamente un 15% de los pacientes de desarrollar cáncer de mama metastásico.
Dr. FJ Esteva
